Myokardieskade er en overset komplikation efter ikkekardial kirurgi

På verdensplan foretages der årligt 200 mio. ikkekardiale operationer [1]. Kardiovaskulære komplikationer er hovedårsagen til postoperativ morbiditet og mortalitet [1, 2].

Perioperativt myokardieinfarkt (PMI) og myokardieskade efter ikkekardial kirurgi (MINS) er hyppige komplikationer i de første 30 postoperative dage [1, 3-5]. MINS defineres som en isoleret stigning i niveauet af kardial troponin (cTn) pga. iskæmisk myokardieskade opstået under kirurgi eller inden for de første 30 postoperative dage [3].

I en blandet ikkekardial kirurgisk population lå incidencen af MINS på 8%, hvoraf 41,8% opfyldte kriterierne for PMI [3]. Ved højrisikoprocedurer, såsom akutte og større vaskulære operationer, mave-tarm-operationer og ortopædkirurgiske operationer, er der en markant øget risiko for MINS [3]. Selv en mindre
og isoleret cTn-niveaustigning er påvist at være en
selv stændig prædiktor for 30-dagesmortaliteten [1,
3, 4].

Formålet med denne artikel er at give en oversigt over MINS og PMI ved ikkekardial kirurgi.

FOREKOMST

I flere kohortestudier har man fulgt ikkekardiale kirurgiske patienter med cTn-niveaumålinger i de første postoperative døgn [1, 3-5]. I et studie med 15.065 patienter undersøgte man forekomsten af MINS ved blandet ikkekardial kirurgi og den prognostiske værdi af MINS for 30-dagesmortaliteten [3, 4]. Man fandt en forekomst af MINS på 8% i det perioperative forløb. MINS var defineret som et peak-troponin T (cTnT)-niveau ≥ 0,03 ng/ml på baggrund af formodet myokardieiskæmi [3]. MINS var associeret med en signifikant øget 30-dagesmortalitet samt risiko for kardiovaskulære komplikationer og formodedes at være årsag til 34% af de postoperative dødsfald [3]. Den absolutte
risiko for 30-dagesmortalitet steg med stigende cTnT-værdier, fra 1% for cTnT-niveau ≤ 0,01 ng/ml til 16,9% for cTnT ≥ 0,30 ng/ml [4]. Resultaterne støttes af et studie med 2.232 ikkekardiale kirurgiske patienter [5], hvor man fandt en forekomst af PMI på 0,6% og en forekomst af MINS på 19% [5]. Patienterne med MINS havde en signifikant højere mortalitet, 8,6% mod 2,2%, end patienter med normalt cTn-niveau. Studiet viste også, at højere cTn-udslip medførte højere mortalitetsrate [5].

I flere studier har man undersøgt forekomsten af PMI ved ikkekardial kirurgi i en population med moderat-høj risiko for ateroskelotiske sygdomme [1, 6-8].
I et kohortestudie med 8.351 patienter var forekomsten af PMI 5,0% i de første 30 dage postoperativt, 65% af patienterne havde ikke iskæmiske symptomer [1]. 30-dagesmortaliteten var 11,6% hos patienter med PMI mod 2,2% hos patienter uden PMI [1].

Fælles for studierne er, at hovedparten af cTn-niveaustigningerne forekom inden for 48 timer postoperativt [1, 3-5].

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien bag PMI og MINS er ikke fuldt belyst [9, 10], om end der er to mekanismer, der refereres mest til [11, 12].

1) PMI deler patofysiologi med det klassiske ikkekirurgiske akutte myokardieinfarkt. Ved kirurgi ses et stressrespons, som bl.a. omfatter aktivering af inflammatoriske processer, aktivering af koagulationssystemet og nedsat fibrinolyse [9]. Obduktions- og angiografistudier af patienter med PMI har vist, at op til 50% af dem havde koronar plaqueruptur med ledsagende trombedannelse [11, 12]. Patofysiologien ligner dermed det klassiske akutte myokardieinfarkt, hvor 64-100% af patienterne har plaqueruptur [9]. Den klassiske ikkekirurgiske plaqueruptur kan skyldes høj fysisk aktivitet og emotionelt stress [13], der medfører øget sympatisk nerveaktivitet, puls, blodtryk og viskositet af blodet, frigivelse af katekolaminer, aggregering af blodplader og nedsat fibrinolyse [13]. Lignende forhold ses også ved kirurgi og anæstesi [14], hvor de
fysiologiske ændringer kan udløse plaqueruptur og trombedannelse [2, 9].

2) PMI skyldes en ubalance i myokardiets iltforsyning og iltbehov. Ved kirurgi opstår der ændringer i væskebalancen og katekolaminniveauet stiger [15-17]. Smerte, anæmi, takykardi, hypoksi og hypertension kan ledsage de kirurgiske procedurer, og disse tilstande kan bidrage til en ubalance i myokardiets iltforsyning og iltbehov [13, 14]. I to studier har man påvist, at to tredjedele af patienterne med PMI havde udbredt koronar arteriosklerose [12, 16] uden plaquefissur eller intrakoronartrombe. Dette tyder på en ubalance i myokardiets iltforsyning og iltbehov som årsag til PMI og MINS.

Det er muligt, at de to mekanismer ikke udelukker hinanden [12]. I en retrospektiv gennemgang af obduktionsmateriale fra 1.841 patienter fandt man 26 med PMI.

Histologiske undersøgelser viste, at PMI med plaqueruptur forekom i hele det peri- og postoperative forløb, mens PMI uden plaqueruptur, som dermed er tilskrevet ubalance mellem iltforsyning og iltbehov, forekom på anden- og tredjedagen postoperativt [12].

DIAGNOSTIK

PMI og MINS er overvejende asymptomatiske [1, 3], hvilket formentlig skyldes, at kirurgiske patienter ofte er sederede eller får analgetika. Endvidere tilskrives
iskæmiske kardiale symptomer såsom åndenød og kvalme samt objektive fund som hypotension og takykardi f.eks. postoperative atelektaser, pneumoni, hypovolæmi, blødning eller farmakologiske bivirkninger [18]. Ved PMI ses der ofte ekg-forandringer med ST-depressioner eller T-taksinversion [1, 14], hvilket
udfordrer diagnostikken, da dette også ses ved f.eks. elektrolytforstyrrelser, anæmi og som farmakologisk bivirkning [19]. Det er således påvist, at 25% af ekg-optagelserne fra den peri- og postoperative periode er uanvendelige i diagnostisk øjemed [20]. PMI-diagnosen hviler derfor i højere grad på den iskæmiske biomarkør cTn, som har vist sig at være mere effektiv og økonomisk favorabel end kontinuerlig ekg-monitorering [21]. Til diagnostisk brug findes der to former for cTn, cTnI og cTnT [22]. Markørerne anses for at være ligeværdige og udviser begge høj specificitet og sensitivitet for myokardieskade [23, 24]. N-terminal-pro-brain natriuretic peptidniveau og B-type-natriuretic peptidniveau målt præoperativt, har også vist sig at være lovende prædiktorer for kardiovaskulære komplikationer postoperativt [22].I flere studier har man fundet, at en isoleret forhøjelse af cTn-niveauet [1, 3, 4] selv under den normale afskæringsgrænse [3, 4] er en selvstændig prædiktor for 30-dages- og etårsmortaliteten [25]. Derfor advokeres der for, at en isoleret forhøjelse af cTn-niveau indføres i de diagnostiske kriterier for PMI [1, 3]. Med de nuværende diagnostiske kriterier for PMI risikerer man at overse op mod 60% af de prognostisk relevante perioperative iskæmiske events [3]. Stigninger i cTn-niveau af ikkeiskæmisk årsag, som f.eks. ved sepsis, lungeemboli og pneumoni, forekommer ofte senere i det postoperative forløb [1, 3-5], men skal udelukkes [3, 4]. Endvidere kan patienter med svær nyreinsufficiens have forhøjede cTn-værdier, uden at det skyldes myokardieskade [23].

RISIKOIDENTIFIKATION

Revised Cardiac Risk Index har i mange år været det mest anvendte værktøj til vurdering af risikoen for perioperative kardiovaskulære komplikationer [26] (Figur 1). Indekset er kritiseret for at være baseret på et begrænset datamateriale og ikke at omfatte akut kirurgi, som er en af de stærkeste prædiktorer for perioperative kardiovaskulære komplikationer [4]. American College of Surgeons har med en multicenterdatabase med over 250 hospitaler udviklet et nyt stratificeringsværktøj ved gennemgang af over 200.000 ikkekardiale kirurgiske patienter [27] (Figur 1). Denne stratificering har ift. Revised Cardiac Risk Index vist sig at være overlegen til prædiktion af risikoen for PMI og hjertestop efter ikkekardial kirurgi.

BEHANDLING

Flere medicinske behandlingsstrategier er undersøgt, uden at det har medført ændringer i de kliniske retningslinjer for behandling af patienter med PMI eller MINS.

Alfa₂-adrenerg agonist

I et randomiseret klinisk studie med 10.010 ikkekardiale kirurgiske patienter undersøgte man, om blokade af den øgede sympatiske nerveaktivitet med clonidin i forbindelse med afslutning på kirurgi og opvågning fra anæstesi kunne sænke forekomsten af PMI [7]. Interventionen havde ingen signifikant effekt på studiets primære effektmål, der var sammensat af død og ikkefatalt PMI. Derimod var incidencen af ikkefatalt hjertestop, hypotension og bradykardi signifikant højere i interventionsgruppen end i placebogruppen (Tabel 1).

Betablokker

I et randomiseret klinisk studie med 8.351 ikkekardiale kirurgiske patienter undersøgte man effekten af metoprolol på forekomsten af kardiovaskulær død, ikkefatalt PMI og ikkefatalt hjertestop [6]. Behandlingen blev påbegyndt få timer før kirurgi og fortsatte indtil 30 dage postoperativt. Interventionen gav signifikant lavere hazard ratio (0,73; 95% konfidens-interval (KI): 0,60-0,89) for PMI [6], men medførte en signifikant stigning i den totale mortalitet og incidens af cerebralt insult.

Dette skyldtes formentlig en øget forekomst af hypotension og bradykardi i interventionsgruppen [6].
I et databasestudie undersøgte man sammenhængen mellem varigheden af præoperativ betablokkerbehandling og 30-dagesmortaliteten, PMI, cerebralt insult samt etårsmortaliteten [28]. Studiet omfattede over 48.000 ikkekardiale kirurgiske patienter, der fik præoperativ betablokkerbehandling. Patient er, der påbegyndte betablokkerbehandling 1-7 dage præoperativt, havde en signifikant højere 30-dagesmortalitet end patienter, der var i behandling i mere end 31 dage præoperativt. Betablokkerbehandling, der blev påbegyndt otte dage før kirurgi, havde ingen signifikant effekt på 30-dagesmortaliteten [28] (Tabel 1).

Acetylsalicylsyre

I POISE(II)-studiet undersøgte man effekten af acetylsalicylsyre til forebyggelse af PMI efter ikkekardial kirurgi [8]. Studiet var et randomiseret klinisk studie med 10.010 patienter, og man undersøgte effekten af behandling med acetylsalicylsyre versus placebo givet umiddelbart før kirurgi og indtil 30 dage postoperativt.

Der var ingen signifikant effekt af acetylsalicylsyre sammenlignet med placebo på studiets primære effektmål, der var død og ikkefatalt PMI. Acetylsalicylsyre øgede derimod blødningsrisikoen signifikant (hazard ratio: 1,23; 95% KI: 1,01-1,49) sammenlignet med
placebo [8] (Tabel 1).

Statin

I en metaanalyse undersøgte man effekten af perioperativ statinbehandling til forebyggelse af død og PMI ved ikkekardial og kardial kirurgi [29]. Studiet viste en signifikant relativ risikoreduktion for PMI på 0,53 (95% KI: 0,38-0,74) og et number needed to treat på 23 ved behandling med statin sammenlignet med placebo. Der var ingen signifikant reduktion i mortaliteten.

Prækonditionering

I et randomiseret klinisk studie med 385 ikkekardiale kirurgiske patienter undersøgte man effekten af inhalationsanæstesimidlet sevofluran versus propofol givet intravenøst [30]. Studiet viste ingen effekt af sevofluran på forekomsten af PMI og isoleret cTn-niveaustigning inden for de første to postoperative døgn. Sammenlignet med propofolgruppen var der ikke forskel i forekomsten af større kardiale events i de første 12 måneder efter kirurgi [30].

Anæmi

Ved akut kirurgi er de nuværende rekommandationer, at der gives transfusion i henhold til det kliniske behov. Ved elektiv kirurgi bør der gives transfusioner ud fra patientens symptomer, idet der endnu ikke er andre evidensbaserede rekommandationer [22].

KONKLUSION

Flere millioner af de patienter, der årligt undergår ikkekardial kirurgi, vil i efterforløbet få alvorlige kardiovaskulære komplikationer. Prognostisk relevant cTn-niveaustigning ses hos op mod 8% af patienterne, hvilket kan forklare 34% af de postoperative dødsfald. To patofysiologiske teorier er undersøgt, uden at det har ført til en endelig forståelse af de grundliggende mekanismer. I flere studier har man påvist, at de patienter, som får PMI eller MINS, i forvejen har moderat-høj risiko for at få ateroskelotiske sygdomme. Man bør derfor overveje, om rutinemæssig cTn-niveauscreening af risikopatienter bør indføres i det perioperative forløb. Dette kompliceres dog af manglende konsensus om behandlingen af PMI og MINS. Forebyggelse og behandling af PMI og MINS er forskningsfelter, der er i stor udvikling, og i fremtidige randomiserede kliniske studier bør man klarlægge behandlingsstrategien.

Korrespondance: Mikkel Holm Larsen. E-mail: m.hhlarsen@gmail.com

Antaget: 25. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. juni 2015

Interessekonflikter: ingen.