N-3 flerumættede fedtsyrer og hjerte-kar-sygdom

En dansk forskergruppe relaterede i 1970'erne indtaget på Grønland af n-3 flerumættede fedtsyrer, der findes i fisk og havpattedyr, til en nedsat forekomst af iskæmisk hjerte-kar-sygdom. Fundene førte til en hypotese om, at indtaget af n-3 flerumættede fedtsyrer via en effekt på tromboseberedskabet var årsagen til den lave hyppighed af iskæmisk hjerte-kar-sygdom. Siden har undersøgelser peget på en række andre virkninger af n-3 flerumættede fedtsyrer: nedsættelse af plasmatriglycerid, antiinflammatorisk effekt, nedsættelse af blodtrykket, bedret endotelfunktion, stabilitet af aterosklerotiske plak og en stabiliserende effekt på hjerterytmen med nedsat risiko for pludselig hjertedød.

Observerende epidemiologiske undersøgelser og randomiserede kliniske studier har overvejende støttet hypotesen om en forebyggende virkning af n-3 flerumættede fedtsyrer på iskæmisk hjerte-kar-sygdom. I en metaanalyse af 11 randomiserede kliniske studier med ca. 16.000 deltagere fandt man en risikoratio (RR, 95% sikkerhedsgrænser i parentes) i n-3 flerumættede fedtsyrer-gruppen for nonfatalt akut myokardieinfarkt på 0,8 (0,5-1,2), fatal myokardieinfarkt på 0,7 (0,6-0,8), total dødelighed på 0,8 (0,7-0,9) og pludselig hjertedød på 0,7 (0,6-0,9) [1].

Det kom derfor som en overraskelse, da man i en Cochrane-analyse fra 2004 af 48 randomiserede kliniske studier med ca. 37.000 og 41 observerende epidemiologiske undersøgelser med over en halv million deltagere, konkluderede, at »det er uklart, om tilskud til kosten af n-3 flerumættede fedtsyrer påvirker risikoen for det samlede antal døde, hjerte-kar-sygdom og kræftsygdom hos befolkningen generelt eller hos personer med øget risiko for eller som har hjerte-kar-sygdom« [2]. RR for død var i n-3 flerumættede fedtsyrer-gruppen 0,87 (0,73-1,03), for iskæmisk hjerte-kar-sygdom 0,95 (0,82-1,12) i randomiserede kliniske studier og 0,91 (0,73-1,13) i observerende epidemiologiske undersøgelser. Det anføres også, at en metaanalyse af tre relevante kohortestudier tyder på en beskyttende effekt af højere n-3-indtag på samlede antal døde med RR på 0,65 (0,48-0,88).

Der var statistisk signifikant heterogenitet i analysen, som forsvandt, hvis et nyere, stort interventionsstudie (DART 2) blev udeladt. Dette medførte også, at RR for død i n-3 flerumættede fedtsyrer-gruppen blev signifikant nedsat til 0,83 (0,75-0,91).

DART 2-studiet viste en overraskende, men ikke-signifikant overdødelighed i gruppen, der spiste fed fisk eller fik fiskeolietilskud (RR = 1,15 (0,96-1,36)). Dette skyldtes en øget risiko for hjertedød og pludselig hjertedød (RR 1,26 og 1,54). Overdødeligheden i n-3 flerumættede fedtsyrer-gruppen fandt hovedsagelig sted i sidste halvdel af studiet, hvor man ændrede design og i stedet for kostråd om fed fisk tilrådede fiskeoliekapsler. En subgruppeanalyse af kostråd om fed fisk kontra fiskeolietilskud viste kun signifikant øget hjerte-kar-dødelighed i fiskeoliegruppen.

I DART 2-studiet blev kostinstruktionen givet ved studie-start og efter seks måneder. Der var ingen senere opfølgning i studiets ni år. Det er velkendt, at når aktiv kostintervention ophører, vender deltagerne hurtigt tilbage til gamle vaner. Det er også tænkeligt, at oplysninger om gunstige effekter af fisk førte til et større urapporteret indtag af fisk og fiskeolier i kontrolgruppen, ligesom fiskegruppen har følt en tryghed ved deres viden om at tilhøre fiskegruppen og derved kan have forværrret deres livsstil mht mættet fedt, rygning, fysisk aktivitet, etc. En yderligere forklaring på det afvigende resultat kan være manglende komplians, som kun blev checket hos 68 ud af 1.528 deltagere.

Næsten samtidig med Cochrane-rapporten, der også konkluderede, at »der er ikke nok evidens til at sige, at befolkningen skal ophøre med at indtage kost med højt indhold af n-3 flerumættede fedtsyrer« kom der i USA fra National Institute of Health en serie evidensrapporter om effekten af n-3 flerumættede fedtsyrer [3]. Rapporterne dækker en omfattende litteratursøgning (inklusive Cochrane-databasen og dermed DART 2-studiet) fra 1966-2003 og konkluderede: »at fundene understøtter hypotesen om, at indtag af n-3 flerumættede fedtsyrer, fisk og fiskeolie reducerer det samlede antal døde, pludselig død, død af hjerte-kar-sygdom etc.« Samme standpunkt er indeholdt i de officielle »Dietary Guidelines for Americans«, som udkom i januar 2005 [4].

I en ny metaanalyse af observerende epidemiologiske undersøgelser fra 2004 af associationen mellem fiskeindtag og hjerte-kar-sygdom, med 19 studier med ca. 230.000 deltagere og en opfølgningsperiode på fra 6 år til 30 år fandt man, at fiskeindtag var associeret til en RR for død af iskæmisk hjerte-kar-sygdom på 0,83 (0,76-0,90) og for iskæmisk hjerte-kar-sygdom på 0,86 (0,81-0,92) (5).

I Danmark har de hidtidige resultater ligesom i USA ført til kostråd om øget indtag af fisk for at sænke risikoen for iskæmisk hjerte-kar-sygdom. Den nye metaanalyse, de amerikanske rapporter og de omtalte svagheder ved DART 2 giver grundlag for at fastholde rådgivningen fra Ernæringsrådet og andre instanser om at spise mere fisk. I Danmark indtager voksne i gennemsnit ca. 20 g fisk om dagen. Anbefalingen er 40 g.