Natalizumab (Tysabri)

Natalizumab er et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof mod α 4 -intigrin. I en stor fase III-undersøgelse på attakvis multipel sklerose har natalizumab vist sig at reducere attakhyppigheden med 68% og udviklingen af permanente neurologiske deficit med 42%. Natalizumab er således den hidtil mest effektive sygdomsmodificerende behandling af attakvis multipel sklerose. Anvendelsen vil indtil videre være begrænset af usikkerhed om risikoen for udvikling af opportunistiske infektioner ved behandling
i mere end to år.

Natalizumab (Nzb) er et rekombinant monoklonalt antistof mod α4 -intigrin. De hypervariable regioner af immunglobulin G (IgG)-molekylet stammer fra mus, mens resten er humant. α4 -intigrin er en del af det adhæsionsmolekyle, som præsenteres på overfladen af aktiverede lymfocytter. Interaktion med dets ligand, VCAM-1, som findes på endotelet, er et af de tidlige trin i lymfocyttens diapedese til det omgivende væv. Nzb blokerer interaktionen mellem α4 -intigrin og VCAM-1 og dermed udvikling af den perivaskulære inflammatoriske proces, som er karakteristisk for multipel sklerose (MS).

Famakokinetik

Efter indgift af Nzb 3 mg pr. kg givet intravenøst (i.v.) opnås i plasma Cmax på 53 μg/ml med tpå 108 timer [1]. Efter en enkelt infusion af 300 mg Nzb opnår 90% af patienterne > 80% receptorsaturation, som varer i 4-6 uger.

Kliniske forsøg

To store fase 3-undersøgelser af Nzb's effekt på MS blev afsluttet i efteråret 2004. Det ene studie [2] omfattede 942 patienter, der havde attakvis MS og blev randomiseret 2:1 til Nzb 300 mg eller placebo i.v. en gang månedligt. Studie-varigheden var to år, og det primære mål var delt, således at en signifikant effekt på attakhyppigheden skulle være opnået efter et år for at studiet ville blive fortsat til to år, hvor det primære mål var forværring af permanente neurologiske deficit.

Nzb reducerede attakhyppigheden med 68% i forhold til placebo, og denne relative forskel bestod efter to år. Andelen af patienter, hvis permanente neurologiske deficit forværredes i løbet af hele studieperioden, var reduceret med 42% i Nzb-gruppen i forhold til i placebogruppen. Ved stratificering efter sygdomsaktivitet ved forsøgsstart var der i patientgruppen med høj sygdomsaktivitet endnu større gevinst (Figur 1 ). Denne overbevisende kliniske effekt blev understøttet af data fra magnetisk resonans (MR)-skanning, som bl.a. viste en reduktion på 83% i tilkomst af nye eller forstørrede læsioner.

I det andet studie [3] inkluderedes 1.171 patienter, der havde attakvis MS og allerede havde været i behandling med interferon-β-1a (Avonex) i mindst et år. Disse blev randomiseret 1:1 til add-on med Nzb 300 mg eller placebo i.v. månedligt. I øvrigt var effektmålene de samme som i studiet ovenfor. Kombinationsbehandlingen resulterede i en risikoreduktion på 24% for forværring af permanente neurologiske deficit og 50% for udvikling af attak i forhold til placebo. Med det givne design gav dette studie således ikke svar på, om Nzb + interferon-β-1a er mere effektivt end Nzb alene.

Efter de to års projektdeltagelse kunne de patienter, som havde fuldført den dobbeltblinde fase, fortsætte med åben behandling i et ekstensionsstudie, som var planlagt til at vare et år. Sideløbende hermed blev Nzb registreret til behandling af attakvis MS i USA i november 2004, og i løbet af de følgende måneder blev flere tusinde MS-patienter sat i behandling.

Bivirkninger

Nzb-behandling var i begge studier veltålt. Type 1-allergiske reaktioner var statistisk signifikant hyppigere forekommende i de Nzb-behandlede grupper end hos andre og forekom hos 4% af patienterne i monoterapi. Disse reaktioner omfattede urticaria og besværet vejrtrækning, men ingen blev cirkulatorisk påvirkede. Kun en patient blev behandlet med adrenalin. De allergiske reaktioner forekom typisk ved anden eller tredje infusion og medførte seponering af Nzb. Vedvarende forekomst af anti-Nzb-antistof kunne påvises hos 6% af de eksponerede patienter. Størstedelen af disse blev antistofpositive inden for de første tre måneders behandling. Fremkomsten af antistoffer var tæt korreleret til allergiske infusionsreaktioner. Vedvarende forekomst af anti-Nzb-antistoffer ophæver behandlingseffekten.

I kombinationsstudiet forekom der banale øvre luftvejsinfektioner lidt hyppigere hos patienter, der var i kombinationsbehandling, end hos patienter, der ikke var i kombinationsbehandling [3]. Alle andre infektioner forekom i de sammenlignede grupper uden signifikant forskel i hyppigheden. I monoterapistudiet blev der fundet seks tilfælde af cancer, fem i Nzb-gruppen og et i placebogruppen [2]. Af de fem tilfælde i Nzb-gruppen var tre mammacancer, et cervixcancer stadie 0 og et melanom, som imidlertid var til stede ved behandlingens start.

I slutningen af februar 2005 trak producenten, Biogen-Idec, præparatet tilbage fra markedet, og ekstensionsstudiet blev stoppet, efter at der hos to sklerosepatienter, som oprindelig havde deltaget i kombinationsstudiet, var udviklet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) efter henholdsvis 28 og 37 måneders Nzb-behandling [3]. Ved gennemgang af alle indberettede dødsfald i de gennemførte studier blev der fundet en patient, som havde modtaget otte Nzb-infusioner som led i undersøgelser af effekten ved Crohns sygdom. Dødsårsagen havde primært været opfattet som astrocytom, men blev efter polymerasekædereaktion (PCR)-analyse for JC-virus revideret til PML. Denne patient havde været immunsupprimeret før og efter forsøgsdeltagelsen.

Alle patienter, der i forbindelse med de kliniske studier havde modtaget Nzb, blev indkaldt til MR-skanning og om muligt lumbalpunktur til PCR for JC-virus. Ud af i alt 3.417 eksponerede personer lykkedes det at foretage klinisk undersøgelse og MR-skanning på 3.116, som alle var uden tegn på PML. På denne baggrund blev ansøgningen om registrering genoptaget, og Food and Drug Administration (FDA) godkendte genindførelsen af behandlingen i starten af juni 2006, mens den blev godkendt i European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) senere samme måned.

Indikationer, kontraindikationer og forsigtighedsregler

Registreringen omfatter følgende indikationer: behandling af attakvis MS som monoterapi til: 1) patienter med høj sygdomsaktivitet på trods af anden godkendt immunmodulation og 2) hidtil ubehandlede patienter med hurtigt udviklende svær attakvis MS.

I Dansk Multipel Sklerose Gruppe, en national sammenslutning af MS-neurologer, er den officielle indikation blevet operationaliseret, således at Nzb-behandling vil kunne komme på tale såfremt: 1) en allerede interferon (INF)-β-eller glatirameracetatbehandlet patient med attakvis MS under den pågældende behandling har haft mindst to alvorlige attakker over det seneste år eller tre attakker over de seneste tre år, eller 2) en hidtil ubehandlet MS-patient har et ekstraordinært hurtigt udviklende attakvist forløb. Den population af MS-patienter, som herved sættes i Nzb-behandling, vil således ligge tæt op ad subpopulationen i Figur 2 , og gevinsten ved behandlingen kan derfor forventes at være højere end i det samlede fase III-studie. Der er tale om en restriktiv ordinationspolitik, som afspejler usikkerhed om risikoen for PML eller andre potentielle, alvorlige bivirkninger, hvis forekomst ved behandling af mere end to års varighed er ukendt.

Nzb er kontraindiceret hos patienter, som man kan have mistanke om er immuninkompetente, og Nzb må kun kan gives som immunologisk monoterapi. Behandlingen er end-videre kontraindiceret ved aktiv cancersygdom fraset basalcellekarcinom. Endelig kan Nzb kun anvendes hos patienter, der er over 18 år. Det indgår i registreringen af præparatet, at alle læger, som kan udskrive Nzb skal forsynes med produktresume, lægemiddelinformation og patientinformationskort. Behandlingen kan kun dispenseres af speciallæger med erfaring inden for diagnosticering og behandling af neurologiske sygdomme, og der skal foreligge en MR-skanning af hjernen højst tre måneder før behandlingsstart. Behandlingsstedet skal råde over akut/subakut adgang til MR-skanning, der kan benyttes ved mistanke om ikke-MS-betinget dysfunktion i centralnervesystemet, og alle patienter skal forsynes med et informationskort. Endelig skal man på behandlingsstedet kunne foretage akut behandling af anafylaktiske reaktioner.

Sundhedsstyrelsen har besluttet, at behandling med Nzb i starten skal begrænses til Rigshospitalet og Århus Sygehus.

For at sikre identifikation og registrering af bivirkninger har producenten organiseret et internationalt registreringsstudie, som alle behandlende læger tilbydes at deltage i. Studiet vil omfatte 5.000 patienter, som vil blive fulgt i fem år.

Nzb leveres som pulver, som opløses i sterilt vand umiddelbart før infusionen, som gives over en time. Patienten skal observeres i klinikken en time efter infusionens ophør. Anti-Nzb-antistoffer vil blive målt efter tre, seks, og ni måneders behandling, eller såfremt patienten har allergiske infusions-reaktioner. Hvis en patient er anti-Nzb-antistof-positiv gentages testen efter 2-3 måneder. Analysen foretages på Dansk Multipel Sclerose Center, Neuroimmunologisk Laboratorium, Afsnit 6311, Rigshospitalet. Er også denne test positiv, seponeres behandlingen.

Pris

Listeprisen for Nzb til et års forbrug er ca. 149.900 kr. pr. patient (ekskl. moms). Dertil kommer forøgede omkostninger, som er forbundet med den praktiske indretning og bemanding af behandlingsstederne.

Konklusion

Nzb er markant mere effektivt end de hidtil tilgængelige standardbehandlinger af attakvis MS, INF-β og glatiramer. Effekten ligger på niveau med effekten af mitoxantron, der er et kraftigt virkende immunsuppressivum, hvis anvendelse begrænses af en problematisk bivirkningsprofil.

Med registreringen af Nzb er MS-behandlingen blevet tilført et vigtigt redskab, hvis anvendelse i starten vil være begrænset til patienter med meget aktiv sygdom. Såfremt stoffet viser sig at være sikkert ved længere tids behandling, må det forventes, at indikationen udvides til patienter med mindre voldsomme sygdomsforløb.

Mads Ravnborg, Neurocentret, Klinik for Neurofysiologi NF, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: mads.ravnborg@rh.hosp.dk

Antaget: 29. november 2006

Interessekonflikter: Mads Ravnborg har modtaget rejsesponsorater og konsulenthonorarer fra Biogen Idec, Coloplast, Schering og Sanofi Aventis.