Neurobiologien ved borderline-personlighedsforstyrrelse

Den neurobiologiske forskning inden for Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM)-IV-text revision(TR)-diagnosen borderline -personlighedsforstyrrelse (BPD), der i International Classification of Diseases (ICD)-10 er benævnt emotionel ustabil personlighedsstruktur med undergrupperne impulsiv type eller borderline -type, udvikler sig hastigt i disse år [1, 2]. Diagnosen er den fjerdemest udbredte i psykiatrien [3] og giver anledning til et stort offentligt resurseforbrug og betydelige behandlingsmæssige udfordringer [4]. De fleste patienter kommer i kontakt med psykiatrien i ungdomsårene eller det tidlige voksenliv, hvor de psykiske problemer eskalerer. Patienterne karakteriseres ved identitetsusikkerhed, ustabile relationer, udtalt impulsivitet og vanskeligheder med at regulere følelser. De karakteriseres desuden ved en betydelig grad af subjektiv lidelse, nedsat livskvalitet og social funktionsevne [5]. Typisk er det komorbide lidelser som depressioner, spiseforstyrrelser, misbrug, angsttilstande eller selvskadende adfærd, der fører til kontakt med behandlingssystemet. Intensiv og specialiseret behandling kan reducere affektive og impulsprægede symptomer og føre til et langt gunstigere sygdomsforløb end tidligere antaget, men dog ofte stadig med et generelt nedsat funktionsniveau [6].

FÆNOTYPISK KARAKTERISERING

BPD er i lyset af den store komorbiditet med deskriptivt beslægtede symptomstilstande blevet kritiseret for ikke at være en diagnostisk enhed med særskilt validitet og for i virkeligheden at være en mere kronisk eller alvorlig udgave af bestemte symptomtilstande, fortrinsvis posttraumatisk stresssyndrom og affektive lidelser. Der er dog afgørende forskelle i kernesymptomer og forløb, der giver BPD gyldig status af diagnostisk enhed [7]. Således er BPD grundlæggende forankret i et langvarigt eller permanent mønster af svært afvigende personlighedstræk, der gennemgående påvirker hele den psykologiske funktion, og er ikke kun relateret til forholdsvis flygtige og afgrænsede symptomer eller tilstande. De bagvedliggende og delvist biologisk funderede træk ved BPD kan imidlertid øge risikoen og sårbarheden for udvikling, manifestation og vedligeholdelse af symptomtilstande som depression og angst.

Centrale træk ved BPD er impulsivitet, følelsesmæssig dysregulering og ustabilitet. Den følelsesmæssige dysregulering består af en lav tærskel for følelsesmæssig arousal , høj følelsesmæssig reaktivitet og langsom tilbagevenden til baseline . Høj følelsesmæssig arousal forstyrrer BPD-patientens opmærksomhedsregulering, hukommelse og evne til at ignorere distraherende stimuli. Desuden hæmmes den sociale kognition generelt, herunder evnen til korrekt fortolkning af andres intentioner og signaler. Tolkninger af andres intentioner gennemsyres af mistro, og opmærksomheden koncentreres om negative stimuli, der eskalerer patientens følelsesmæssige dysregulering. Denne eskalering medvirker til destabilisering af mentaliseringsevnen og metakognitive færdigheder, der yderligere forværrer følelsesmæssige reaktioner og relationer [8-11].

Problemer i affektreguleringen er relateret til mindst tre af de ni diagnostiske kriterier i DSM-IV-TR (Tabel 1 ) for BPD: affektiv ustabilitet, problemer med at kontrollere vrede og kronisk tomhedsfølelse [11]. Impulsivitet er også et diagnostisk kriterium, som er tæt forbundet med yderligere et kriterium: tilbagevendende selvmordsadfærd og tilbøjelighed til selvskadende adfærd, der ses som et uhensigtsmæssigt forsøg på affektregulering. Impulsivitet er bedre end en række andre elementer til at prædiktere sygdomsudvikling og er central for lidelsen, selv om den ikke nødvendigvis er definerende, men snarere forværrer og kronificerer de dybereliggende forstyrrelser i affektreguleringen [12].

GENETIK

Betydningen af arvelige komponenter for udvikling af BPD estimeres til at være 35-69% [13]. Den relative betydning af genetiske faktorer varierer afhængigt af undersøgelsesformen, men i de mest pålidelige studier når man ikke frem til særligt høje estimater, hvorfor BPD som en diagnostisk kategori ikke præges af en markant arvelig disponering. Afvigelser i personlighedstræk, der er knyttet til lidelsen, regnes dog for at være under betydelig genetisk indflydelse, heriblandt høj neuroticisme og negativ affektivitet, der dog også er relateret til andre personlighedsforstyrrelser samt impulsiv aggressivitet, lav omgængelighed og lav samvittighedsfuldhed, der mere specifikt forbindes med BPD. De samme træk kendetegner desuden dyssocial eller antisocial personlighedsforstyrrelse, men der er dog væsentlige - delvist kønsbestemte - forskelle på, hvordan de kommer til udtryk i adfærden [14].

I den molekylærgenetiske udforskning af disponering for BPD antager man, at der er en sammenhæng mellem variationer af specifikke gener, som koder for neurotransmittere i hjernen, og afvigende personlighedstræk. Særligt associeres en variant af serotonin-transporter-genet (5-HTTLPR ) til impulsiv aggressivitet, selv om bidraget kun er beskedent, da interaktion mellem gener indbyrdes og miljø også har betydning. Eksempelvis er der fundet en interaktion mellem 5-HTTLPR og genet for catechol O-methyltransferase (COMT ), der indgår i nedbrydningen af dopamin [15], og der er fundet en interaktion mellem 5-HTTLPR og belastende livsbegivenheder i forhold til graden af impulsivitet [16].

Det såkaldte epigenetiske fænomen, hvor miljøpåvirkninger i særligt sensitive eller kritiske perioder kan udøve blivende effekter på funktionen af den enkeltes arvemasse, spiller også en vigtig rolle for udviklingen af BPD [17]. I et nyt studie har man påvist, at patienter med BPD har relativt øget metylering og dermed nedsat aktivitet af gener, der indgår i den biologiske regulering af affekt og stress [18]. Eksempelvis påviste man i studiet nedsat aktivitet af monoaminooxydase A-genet (MAOA ) og hermed nedsat nedbrydning og øgede mængder af noradrenalin, serotonin og dopamin i hjernen, hvilket associeres med aggressiv adfærd. Forandring eller forstærkning i det genetiske udtryk, som efter alt at dømme er relateret til de ofte ustabile og belastende forhold i patienters opvækstmiljø, lader således til at kunne bidrage til en kombination af ekstreme og dysfunktionelle træk, der øger den samlede risiko for udvikling af BPD.

NEUROANATOMI OG NEUROFYSIOLOGI

Det limbiske system i hjernen spiller en central rolle ved affektregulering. Hvad angår strukturelle abnormaliteter i dette system har man fundet, at patienter med BPD har reduceret volumen af hippocampus og amygdala i forhold til raske kontrolpersoner [19]. Reduktionen i hippocampusvolumen er - ligesom reduktionen i amygdalavolumen - ikke specifikt for BPD, da den også findes ved andre psykiske lidelser, men korrelerer dog med omfanget og varigheden af traumatiske oplevelser. Dette indikerer, at udviklingen af BPD-træk er stærkt knyttet til miljømæssige interaktioner med biologiske processer, der ændrer hjernens struktur (og neurale kredsløb). Denne hjerneudvikling og modning er dog meget foranderlig og dynamisk og langtfra forstået. Således er der ikke fundet reduceret volumen af hippocampus og amygdala hos unge, der er i adolescensen og har BPD. Til gengæld er der hos dem fundet reduceret volumen af den orbitofrontale cortex og den anteriore cingulate cortex, der også er vigtige strukturer i forhold til affektregulering [20].

Vha. billeddannende metoder har man ud over at påvise strukturelle ændringer i hjernen hos patienter med BPD også påvist metaboliske ændringer [21]. Særligt er der påvist nedsat metabolisme i den dorsolaterale frontal cortex og anteriore cingulate cortex, øget metabolisme i den orbitofrontale cortex og de limbiske områder samt dysfunktion i koordination og integration mellem disse frontolimbiske strukturer. Overordnet afspejler disse dysfunktioner de problemer med planlægning og styring af adfærd samt affektregulering, som man typisk ser ved BPD, om end der er stor individuel variation i arten og graden af dem. De samme dysfunktioner kan findes ved neuropsykologiske undersøgelser, der er lette at implementere i klinisk praksis. Desværre har der ikke været meget fokus på at karakterisere patienternes kognitive funktion på trods af dens afgørende betydning for sygdomsudvikling og sygdomsforløb [22]. Eksempelvis har man i studier påvist, at nedsat eksekutiv funktion og evne til impulshæmning disponerer for suicidal adfærd [23], og at eksekutiv kontrol og visuel hukommelsesevne forudsiger vedbliven i behandling [24].

Hyperaktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyre-(HPA)-aksen, der regulerer frigørelsen af stresshormonet kortisol, findes ofte hos patienter, der har BPD og komorbide lidelser eller været udsat for overgreb [25]. Det er påvist, at stressfyldte oplevelser i de tidlige leveår, hvor evnen til stressregulering modnes, kan danne basis for en uhensigtsmæssig øget udløsning af stresshormoner, der virker nedbrydende for andre dele af hjernesystemet. Det kan jf. ovenstående bl.a. medføre reduceret volumen af hippocampus, hvormed dens regulatoriske funktion for amygdalas indvirkning på HPA-aksen forringes. Dette bevirker en hyperreaktivitet over for stimuli, der normalt ikke ville blive tolket som faretruende, og nedsætter evnen til affektregulering.

Der er fundet forstyrrelser i flere neurotransmittersystemer, der kan have betydning for udvikling, manifestation og vedligeholdelse af specifikke træk ved BPD [1]. Nedsat serotoninaktivitet i frontale og limbiske kredsløb forbindes generelt med forøget aggressiv og impulsiv adfærd, nedsat dopaminaktivitet ligeledes med impulsivitet samt med negativ affekt og hyperresponsivitet i noradrenalinsystemet med affektiv ustabilitet. Medicinsk behandling kan bedre specifikke afgrænsede symptomer, der er relateret til forstyrrelser i neurotransmittersystemer ved BPD, men er mindre effektiv til behandling af de centrale problemområder [26]. Den mest effektive behandling er intensiv og fokuseret psykoterapi som dialektisk adfærdsterapi, der i studier er påvist at kunne skabe tydelige forbedringer i hjernens regulering af affekt [27] og have en god effekt på opmærksomhedsfunktion og impulsivitet [28].

Vores viden om den neurobiologiske kompleksitet bag BPD-personlighedens udvikling og udformning er endnu mangelfuld, men der er empirisk forankrede modeller og teorier, der danner grundlag for fremadrettet forskning og behandling. En af de mest lovende modeller [29] tager udgangspunkt i neuropeptiders indflydelse på social stress og velbefindende. Eksempelvis ser oxytocin ud til at være særlig vigtigt i reguleringen af stress i sociale sammenhænge, ligesom opioider ser ud til at være vigtige for interpersonel sensitivitet (følsomhed for afvisning og negative reaktioner fra andre), der typisk er forhøjet ved BPD. Forskning i forstyrrelse af neuropeptidniveauer hos patienter og medicinsk påvirkning af disse vil måske bane vejen for bedre behandling i fremtiden [30].

KLINISKE OG FORSKNINGSMÆSSIGE PERSPEKTIVER

BPD kan som andre psykiske lidelser forstås inden for en neurobiologisk referenceramme. Der er således påvist bl.a. genetiske dispositioner for centrale elementer i lidelsen, forskellige neuropsykologiske dysfunktioner, samt strukturelle og metaboliske ændringer. Der er dog endnu ikke fundet nogen sygdomsspecifikke biologiske mål eller indikatorer - såkaldte endofænotyper - for BPD, delvist pga. udtalt heterogenitet i ætiologi og kliniske træk, herunder hyppig komorbiditet. Den neurobiologiske forskning inden for BPD er dog stadig et relativt nyt område, der rummer muligheder for at forstå mere om sygdommens udvikling, diagnostiske afgrænsning og nye vinkler på tidlig intervention. En ny viden om biologiske aspekter ved symptomerne vil også kunne modvirke den stigmatisering, som denne gruppe patienter er udsat for, og lede til nye forståelsesmodeller for interaktionen mellem arv og miljø, herunder betydning af epigenetiske forandringer. En bedre forståelse af associationen mellem de kognitive vanskeligheder og den affektive dysregulering vil også kunne vise nye veje til at identificere individuelle behandlingsbehov og udvikling af mere specifikke og effektive behandlingsmetoder.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Rune Andersen , Psykiatrisk Forskningsenhed, Region Sjælland, Toftebakken 9, 4000 Roskilde. E-mail: runan@regionsjaelland.dk

ANTAGET: 13. marts 2012

FØRST PÅ NETTET: 23. april 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. New AS, Goodman M, Triebwasser J et al. Recent advances in the biological study of personality disorders. Psychiatr Clin North Am 2008;31:441-61.
2. Leichsenring F, Leibing E, Kruse J. Borderline personality disorder. Lancet 2011;377:74-84.
3. Munk-Jørgensen P, Najarraq Lund M, Bertelsen A. Use of ICD-10 diagnoses in Danish psychiatric hospital-based services in 2001-2007. World Psychiatry 2010;9:183-4.
4. Coid J, Yang M, Bebbington P et al. Borderline personality disorder: health service use and social functioning among a national household population. Psychol Med 2009;39:1721-31.
5. Zanarini MC, Frankenburg FR, Khera GS et al. Treatment histories of borderline inpatients. Compr Psychiatry 2001;42:144-50.I>
6. Skodol AE. Longitudinal course and outcome of personality disorders. Psychiatr Clin North Am 2008;31:495-503.
7. Gunderson JG. Borderline personality disorder: ontogeny of a diagnosis. Am J Psychiatry 2009;166:530-9.
8. Putnam KM, Silk KR. Emotion dysregulation and the development of borderline personality disorder. Dev Psychopathol 2005;17:899-925.
9. Domes G, Schulze L, Herpertz SC. Emotion recognition in borderline personality disorder - a review of the literature. J Pers Disord 2009;23:6-19.
10. Silbersweig D, Clarkin JF, Goldstein M et al. Failure of frontolimbic inhibitory function in the context of negative emotion in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 2007;164:1832-41.
11. King-Casas B, Sharp C, Lomax-Bream L et al. The rupture and repair of cooperation in borderline personality disorder. Science 2008;321:806-10.
12. Links PS, Heslegrave R, van Reekum R. Impulsivity: core aspect of borderline personality disorder. J Pers Disord 1999;13:1-9.
13. Reichborn-Kjennerud T. Genetics of personality disorders. Clin Lab Med 2010;30:893-910.
14. Kendler KS, Aggen SH, Czajkowski N et al. The structure of genetic and environmental risk factors for DSM-IV personality disorders: a multivariate twin study. Arch Gen Psychiatry 2008;65:1438-46.
15. Tadiæ A, Victor A, Baºkaya O et al. Interaction between gene variants of the serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT) in borderline personality disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2009;150B:487-95.
16. Wagner S, Baskaya O, Lieb K. The 5-HTTLPR polymorphism modulates the association of serious life events (SLE) and impulsivity in patients with borderline personality disorder. J Psychiatr Res 2009;43:1067-72.
17. Depue RA. Genetic, environmental, and epigenetic factors in the development of personality disturbance. Dev Psychopathol 2009;21:1031-63.
18. Dammann G, Teschler S, Haag T et al. Increased DNA methylation of neuropsychiatric genes occurs in borderline personality disorder. Epigenetics 2011;6:1454-62.
19. Mauchnik J, Schmahl C. The latest neuroimaging findings in borderline personality disorder. Curr Psychiatry Rep 2010;12:46-55.
20. Chanen AM, Kaess M. Developmental pathways to borderline personality disorder. Curr Psychiatry Rep 2012;14:45-53.
21. Brendel GR, Stern E, Silbersweig DA. Defining the neurocircuitry of borderline personality disorder: functional neuroimaging approaches. Dev Psychopathol 2005;17:1197-206.
22. Judd PH. Neurocognitive impairment as a moderator in the development of borderline personality disorder. Dev Psychopathol 2005;17:1173-96.
23. LeGris J, van Reekum R. The neuropsychological correlates of borderline personality disorder and suicidal behaviour. Can J Psychiatry 2006;51:131-42.
24. Fertuck EA, Keilp J, Song I. Higher executive control and visual memory performance predict treatment completion in borderline personality disorder. Psychother Psychosom 2012;81:38-43.
25. Zimmerman DJ, Choi-Kain LW. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in borderline personality disorder: a review. Harv Rev Psychiatry 2009;17:167-83.
26. Paris J. The treatment of borderline personality disorder: implications of research on diagnosis, etiology, and outcome. Annu Rev Clin Psychol 2009;5:277-90.
27. Schnell K, Herpertz SC. Effects of dialectic-behavioral-therapy on the neural correlates of affective hyperarousal in borderline personality disorder. J Psychiatr Res 2007;41:837-47.
28. Soler J, Valdepérez A, Feliu-Soler A et al. Effects of the dialectical behavioral therapy-mindfulness module on attention in patients with borderline personality disorder. Behav Res Ther 2012;50:150-7.
29. Stanley B, Siever LJ. The interpersonal dimension of borderline personality disorder: toward a neuropeptide model. Am J Psychiatry 2010;167:24-39.
30. Ripoll LH. Clinical psychopharmacology of borderline personality disorder: an update on the available evidence in light of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5. Curr Opin Psychiatry 2012;25:52-8.