Neuroborreliose i Nordjylland

Introduktion: Da infektion med Borrelia sp. er almindelig i Danmark, og spredning til centralnervesystemet udvikles i et mindretal af tilfældene med flere mulige sygdomsforløb, ønskede vi at foretage en populationsbaseret gennemgang af neuroborreliose.

Materiale og metoder: Vi identificerede 84 patienter med neuroborreliose i Nordjyllands Amt i perioden 1998-2006 på baggrund af positiv intratekal produktion af antistof imod Borrelia burgdorferi , og journaler blev gennemgået med henblik på diagnostik, behandling og resultater.

Resultater: Børn viste facialisparese og feber hyppigere end voksne, mens voksne oftere rapporterede radiculitis og sensibilitetsforstyrrelser. Otte ud af 84 patienter (10%) angav udelukkende ikkeneurologiske symptomer. Alle patienter modtog antibiotisk behandling i mindst ti sammenhængende dage. Seks måneder efter behandlingsstart havde 16 af 76 patienter (19%) persisterende sequelae. Patienter med persisterende sequelae havde lavere leukocytcelletal i spinalvæsken end patienter uden sequelae. Patienter med et totaldelay , der var kortere end 28 dage havde færre sequelae end patienter med et totaldelay der var større end 28 dage.

Konklusion: Der findes ikke et gennemgående symptombillede hos patienter med neuroborreliose. Dog er der enkelte forskelle på, hvilke symptomer der optræder oftest hos børn og voksne. Tidlig diagnose og behandling viser sig muligvis at have en prognoseforbedrende effekt.

Infektion med Borrelia sp. er almindelig i Danmark, og de fleste tilfælde af primær hudinfektion (erythema migrans) helbredes med peroral penicillin. Et mindretal af tilfældene udvikler spredning af infektionen til centralnervesystemet (neuroborreliose) med varierende, eventuelt kroniske, symptomer, såfremt der ikke gives behandling. Neuroborreliose er anmeldelsespligtig i Danmark, og der anmeldes årligt ca. 100 tilfælde [1]. Der foreligger en nylig dansk klinisk retningslinje angående sygdommens diagnose [2] samt en tidligere gennemgang af neuroborreliose fra Danmark på baggrund af indsendte prøver til Statens Serum Institut 1985-1990 [3], men der er ikke siden lavet en populationsbaseret oversigt over sygdommen. Vi har derfor fundet det relevant at foretage en gennemgang af alle tilfælde i Nordjyllands Amt over en afgrænset årrække med henblik på diagnostik, behandling og resultater.

Materiale og metoder
Patientpopulationen

Patienter med neuroborreliose fra Nordjyllands Amt (befolkningsgennemsnit på 494.768 personer i perioden 1998-2006) blev identificeret og inkluderet i denne undersøgelse efter påvisning af intratekal produktion af antistoffer mod Borrelia burgdorferi ud fra analyser foretaget af Klinisk Mikrobiologisk Afdeling (KMA) på Aalborg Sygehus over en niårsperiode fra 1. januar 1998 til 31. december 2006. I perioden blev der undersøgt 1.928 spinalvæsker fra 1.768 patienter.

Antistoffer i serum mod Borrelia burgdorferi blev påvist med IDEIA Borrelia burgdorferi -immunoglobulin M (IgM) og -immunoglobulin G (IgG), og i spinalvæske blev antistoffer påvist med IDEIA Lyme Neuroborreliosis fra Oxoid.

I alt 86 patienter blev identificeret, og alle patientjournaler med undtagelse af to lod sig derefter opspore, idet disse to personer var bosat i udlandet. Studiepopulationen bestod af de resterende 84 patienter, hvoraf enkelte havde modtaget behandling med peroral penicillin forud for indlæggelsen.

Dataindsamling

Studiepopulationens journaler blev gennemgået med hensyn til 1) kliniske symptomer og objektiv undersøgelse, 2) symptomvarighed før henvendelse til læge (patient delay ), og efterfølgende sygdomsvarighed før diagnosen neuroborreliose blev stillet (doctor delay ), 3) undersøgelser af spinalvæske og serum, 4) behandling samt 5) eventuelle symptomer seks måneder efter behandling. Informationer om sidstnævnte blev hentet fra journaler eller patientens praktiserende læge.

Statistik

Til bedømmelsen af forskelle i symptombilledet mellem børn (0-15-årige) og voksne (> 15 år) blev der udregnet oddsratioer grupperne imellem med dertilhørende p-værdier (z-test).

Til bedømmelsen af forskelle i udfaldet seks måneder efter påbegyndt antibiotisk behandling blev der sammenlignet middelværdier og udregnet p-værdier på differenen (z-test), samt udregnet oddsratioer imellem grupper med langt og kort totaldelay med dertilhørende p-værdi (z-test).

I forbindelse med udregningen af korrelationen mellem celletal og totaldelay , blev der benyttet »Spearman Rank-Korrelationen« [4].

Resultater

I Nordjyllands Amt fik mindst 84 patienter stillet diagnosen neuroborreliose i niårsperioden 1998-2006, hvilket svarer til en årlig incidens på 2/100.000 personer. Aldersmæssigt fordelte patienterne sig omkring en middelværdi på 40 år med en kønsfordeling på 46 mænd (12 børn) og 38 kvinder (ni børn). Der blev observeret relativt flest tilfælde hos børn samt hos de 40-70-årige (Figur 1 ). Forekomsten af neuroborreliose udviste stor variation i løbet af årets måneder med klart flest tilfælde om sommeren og efteråret (Figur 2 ).

De hyppigst angivne subjektive symptomer og objektive fund er angivet i Tabel 1 , hvoraf »neurokognitive forstyrrelser« dækker over forskellige tilstande af mental forandring, såsom ændret humør, konfusion, hukommelsesbesvær mm. »Andre kranien ervepareser« bestod overvejende af symptomer fra dobbeltsyn forårsaget af hel eller delvis parese af øjenmuskulaturen.

Symptombilledet hos børn og voksne adskilte sig, særligt hvad angik facialisparese (børn 62%; voksne 32%; oddsratio (OR) = 0,29 og p < 0,02), feber (børn 57%; voksne 29%; OR = 0,30 og p < 0,03), radiculitis (børn 0%; voksne 44%) og sensibilitetsforstyrrelser (børn 24%; voksne 44%, OR = 2,56 og p < 0,11). Hos otte ud af 84 patienter, heraf tre børn, var symptombilledet helt uden neurologiske udfald. De angivne symptomer bestod udelukkende af træthed/udmattelse, hovedpine, led og muskuloskeletale smerter samt feber. I tillæg til diagnosen neuroborreliose, blev der hos to patienter påvist arthritis.

Totaldelay til diagnosticering var gennemsnitligt 42 dage (median: 27 dage). For 23 patienter med IgM-indeks > IgG-indeks fra spinalvæsken var totaldelay gennemsnitligt 33 dage (median: 24 dage), og for 49 patienter med IgM > IgG fra serumprøverne var gennemsnitligt delay 24 dage (median: 21 dage). Forsinkelsen i diagnostik var forklaret med både forsinket henvendelse fra patienten (patient delay ) med symptomer samt varierende tid fra lægens første undersøgelse til endelig bekræftet diagnose (doctor delay ) (Figur 3 ). Ni patienter (11%) diagnosticeret med neuroborreliose havde negative serumprøver for antistof imod Borrelia burgdorferi , samtidig med at indeksværdierne fra spinalvæsken var positive. Denne gruppe patienter havde et gennemsnitligt delay på 21 dage (median: 15 dage).

Ved undersøgelse af spinalvæske fandt vi i gennemsnit 203 leukocytter/l (median 159 leukocytter/l i et interval fra 1 til 1.044 celler), og heraf udgjorde mononukleære celler middelværdi 91% af leukocytterne. I spinalvæsken var der et forhøjet indhold af protein (gennemsnitligt 1,3 g/l), og i kun to af 87 tilfælde observeredes en spinalvæske/plasmaglukose ratio på under 0,30. I fem tilfælde var celletallet i spinalvæsken inden for normalområdet, hvoraf to patienter også havde normal proteinkoncentration, således at diagnosen kun kunne stilles gennem påvisning af intratekal antistofproduktion.

Den enkelte patient modtog den antibiotiske behandling, som var mest hensigtsmæssig i det enkelte sygdomsforløb, og alle patienter undtagen en blev i forløbet behandlet med benzylpenicillin, doxycyclin eller ceftriaxon, alene eller i forlængelse af hinanden i en sammenlagt periode på mindst ti dage. En enkelt patient blev behandlet med penicillin efterfulgt af cefotaxim. Den gennemsnitlige behandlingstid var 14 dage (median: ti dage). De hyppigst benyttede antibiotika og kombinationer af disse fordelte sig som følger (%): penicillin (45), ceftriaxon (17), penicillin + ceftriaxon (18), penicillin + doxycyclin (8), ceftriaxon + doxycyclin (7).

Det var muligt at få oplysninger om patienternes tilstand seks måneder efter påbegyndt antibiotisk behandling for 76 af patienterne (90%), hvoraf 60 var raske, mens 16 (19%) havde persisterende sequelae fra borreliainfektionen. De hyppigst rapporterede sequelae bestod i persisterende føleforstyrrelser, neurokognitive forstyrrelser, muskoloskeletale smerter, restpareser, hovedpine og træthed. Valg af antibiotisk behandling havde ingen sikker sammenhæng med risiko for sequelae. Middelværdien for det samlede delay var 35 dage hos patienter uden sequelae og 64 dage hos patienter med sequelae (forskel 29 dage, 95% konfidensinterval (KI) [-4,1;62,7], p < 0,09). I en gruppe med totaldelay mindre end eller lig med 28 dage, og en gruppe med totaldelay større end 28 dage, rapporterede hhv. 5/44 (11%) og 11/32 (34%) om sequelae (OR 0,24, 95% KI [0,12;0,30] p < 0,02). Middelværdien for leukocyttal i spinalvæske var 234 leucocytter/l hos patienter uden sequealae og 129 leucocytter/l hos patienter med sequelae (forskel 104 leucocytter/l, 95% KI [23;186], p < 0,02). Der blev ikke vist nogen korrelation mellem celletal og delay (Spearman = -0,15).

Diskussion

Vi fandt, at de præsenterende symptomer på neuroborreliose i studiepopulationen varierede meget - fra uspecifikke almene symptomer til fokale neurologiske udfald og forstyrrelser. Med eftersom kun 36% af patienterne berettende anamnetisk om et skovflåtlignende bid og kun 26% om et erythema migrans, er der udredningsmæssigt et behov for et bedre kendskab til de symptomer, børn og voksne præsenterer i forbindelse med neuroborreliose. Vi kan bekræfte en tidligere undersøgelser, som peger på, at symptomer som feber og radikulære smerter forekommer i forskelligt omfang hos voksne og børn [3]. Herudover fandt vi, at ikke blot feber, men også facialisparese, er hyppigere hos børn, mens der hos voksne hyppigere ses sensibilitetsforstyrrelser i tillæg til radikulære smerter. En af denne undersøgelses styrker er, at den beskrevne studiepopulation stammer fra en afgrænset population, hvori praksis i forbindelse med udredning har været den samme, idet alle patienter med mistanke om neuroborreliose i studieperioden fik foretaget de nødvendige analyser af spinalvæskeprøver mm. på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling ved Aalborg Sygehus. Ved inddragelse af alle patienter i hele Nordjyllands Amt opnås et dækkende billede af symptomvariationen for neuroborreliose, og man undgår selektionsbias i forbindelse med udvælgelse af patienter fra specialafdeling. Hos otte af patienterne (10%) var diagnostikken vanskeliggjort af, at det præsenterende symptombillede udelukkende dækkede almensymptomer i form af træthed/udmattelse, hovedpine, led og muskuloskeletale smerter samt feber. Enkelte af disse patienter havde i tillæg en anamnese med skovflåtbid eller erythema migrans, der som den eneste specifikke ledetråd kunne pege på neuroborreliose som den symptomgivende årsag. Den potentielt vanskeligere diagnostik var dog ikke afspejlet i totaldelay , hvor gennemsnitsværdien for disse otte patienter bemærkelsesværdigt nok lå under det samlede gennemsnit for alle patienterne.

Der var en tydelig sæsonvariation for både symptomdebut og indlæggelsesårstid, hvilket peger på, at langt hovedparten af patienterne fik symptomdebut i perioden fra juni til november måned med en mindre forskydning til højre i den efterfølgende indlæggelse (Figur 2). Dette er foreneligt med en relativ kort periode fra smittetidspunkt til sygdomssymptomer, og det taler imod en årelang inkubationstid, hvor et jævnt mønster året rundt ville være fremherskende. Aldersfordelingen viste en højere forekomst af neuroborreliose hos børn og ældre end hos de 20-40-årige (Figur 1). En sådan fordeling, som også er vist andetsteds [3, 5], kan skyldes forskelligheder i eksposition for skovflåtbid og muligvis et svagere immunforsvar hos ældre.

Hos patienter med IgM > IgG i spinalvæske (indeksværd ier) og/eller serum, var totaldelay kortere end det gennemsnitlige totale delay hos hele studiepopulationen. Disse resultater stemmer overens med den erfaring, at IgM secerneres tidligt i immunforsvarets respons på en infektion, hvorimod IgG er et respons, der sætte ind senere og varer længere, og som afløser og supplerer IgM. Tendensen var endnu tydeligere udtrykt hos de 11% af patienter med neuroborreliose, hvor serumundersøgelse ikke kunne påvise nogen antistofproduktion. Disse tilfælde må antages at repræsentere nyligt smittede patienter, hvor en undersøgelse af spinalvæsken vil være eneste mulighed for at stille diagnosen. Dette understreger den diagnostiske nødvendighed af at detektere en specifik intratekal antistofproduktion.

Der var en statistisk signifikant forskel på det gennemsnitlige celletal i spinalvæsken mellem de to grupper, som hhv. var raske eller syge seks måneder efter påbegyndt antibiotisk behandling. Dette kan tolkes som et udtryk for, at iværksættelsen af den antibiotiske behandling på sigt fører til en bedre prognose hos patienter, der havde et højt celletal ved behandlingens start. Hos patientgruppen med vedvarende sequelae var det gennemsnitlige totale delay tillige længere, end hos den patientgruppe der blev fri for sequelae. Forskellen i totaldelay var dog ikke statistisk signifikant. Blandt patienter med et totalt delay , der var kortere end 28 dage, var der statistisk signifikant færre med sequelae end blandt patienter med et totalt delay , der varede længere end 28 dage, hvilket taler for, at en hurtig diagnosticering og efterfølgende iværksættelse af relevant antibiotisk behandling vil kunne nedbringe antallet af patienter med sequelae, hvilket også er vist andetsteds [6, 7].

Antibiotisk behandling med penicillin blev foretrukket i langt de fleste tilfælde. Enkeltbehandling med ceftriaxon eller indledende behandling med penicillin fulgt op af ceftriaxon viste sig også ofte at blive benyttet. Vi fandt, at 19% af patienterne havde sequelae, hvilket nogenlunde svarer til, hvad der tidligere er rapporteret [3, 7]. Sequelaesymptomerne var i overensstemmelse med en metaanalyse, hvor udmattelse, muskoloskeletale smerter og neurokognitive forstyrrelser var signifikant hyppigere blandt patienter med end blandt kontrolpersoner uden Lyme borreliose [8, 9]. Det diskuteres fortsat, om de persisterende symptomer kan skyldes en vedvarende infektion med Borrelia burgdorferi efter relevant antibiotisk behandling, inflammatoriske skader fra infektionen, eller om de er af mere subjektiv karakter [10, 11]. En randomiseret dobbeltblindet undersøgelse af 55 patienter med symptomer ud over seks måneder, kunne ikke anbefale yderligere 28 dages behandling med ceftriaxone, da behandling var forbundet med komplikationer, og den eneste signifikante forbedring var at finde på det subjektive symptom »udmattelse« [12]. To randomiserede forsøg nåede frem til samme konklusion og frarådede supplerende brug af antibiotika [13]. Det fremgår af en dansk klaringsrapport, at længerevarende antibiotisk behandling ikke er indikeret hos patienter med vedvarende symptomer efter relevant antibiotisk behandling af neuroborreliose, såkaldt post Lyme syndrome [14]. En nærmere udredning af patienter med post Lyme syndrome -lignende symptomer vil muligvis kunne afsløre alternative diagnoser og årsager til de persisterende sequelae, som en nyere tysk undersøgelse blandt patienter med vedvarende symptomer synes at åbne mulighed for kan skyldes en diagnosticeret eller mistænkt Lyme borreliose [15].

Henrik Ib Nielsen , Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus, DK-9000 Aalborg. E-mail: henrik.nielsen@rn.dk

Antaget: 16. april 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Epi-Nyt, uge 33, 2005. Statens Serum Institut.
2. Dessau RB, Bangsborg JM, Jensen TP et al. Laboratoriediagnose af infektion med Borrelia burgdorferi. Ugeskr Læg 2006;168:2805-7.
3. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992;115:399-423.
4. Wessa P. Free Statistics Software, Office for Research Development and Education, version 1.1.22-r4, 2007. www.wessa.net.
5. Berglund J, Eitrem R, Ornstein K et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995;333:1319-27.
6. Cameron DJ. Consequences of treatment delay in Lyme disease. J Eval Clin Pract 2007;13:470-2.
7. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K et al. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002;34:421-5.
8. Cairns V, Godwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome: a meta-analysis of reported symptoms. Int J Epidemiol 2005;34:1340-5.
9. Vrethem M., Hellblom L, Widlund M et al. Chronic symptoms are common in patients with neuroborreliosis - a questionnaire follow-up study. Acta Neurol Scand 2002;106:205-8.
10. Auwaerter PG. Point: antibiotic therapy is not the answer for patients with persisting symptoms attributable to Lyme disease. Clin Infect Dis 2007;15:143-8.
11. Stricker RB. Counterpoint: long-term antibiotic therapy improves persistent symptoms associated with Lyme disease. Clin Infect Dis 2007;15:149-57.
12. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD). Neurology 2003;60:1923-30
13. Klempner MS, Linden TH, Evans J et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J M