Nitrogenoxid og sepsis

Nitrogenoxid (NO) er et lille lipofilt molekyle, der blev opdaget i 1987 [1]. NO syntetiseres af enzymet nitrogensyntase (NOS) ud fra aminosyren L-arginin i bl.a. vaskulært endotel, makrofager og neutrofile granulocytter [2]. Mindst tre isoformer af NOS er beskrevet:
inducible NOS, neuronal NOS og endothelial NOS. Ud over funktionelle forskelle adskiller de tre isoformer sig med hensyn til subcellulær lokalisering, opbygning og regulering [1, 2]. Ved septisk shock spiller manglende vaskulær konstriktion en central rolle for udviklingen af hypotension. Især NO-syntesen bidrager til vedligeholdelse af den hypotensive tilstand og udvikling af resistens over for behandling med vasopressorer, hvilket er karakteristisk for septisk shock [3].

NITROGENOXID I CIRKULATIONEN

NO-syntesen i blodkar stimuleres bl.a. af øget shear stress (stræk og spændinger i blodkar fremkaldt af blodtryk og blodgennemstrømning) på karvæggen og virker på nærliggende celler ved at diffundere over cellemembranen og stimulere cytosolisk guanylatcyklase, hvilket leder til syntese af cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP), der aktiverer mekanismer, som medfører vasodilation [4].

Sammen med øget karpermeabilitet og myokardiedepression synes nedsat hæmodynamisk modstand at spille en afgørende rolle for udviklingen af cirkulatorisk svigt og deraf følgende organhypoperfusion ved sepsis [3]. NO i plasma er forhøjet hos patienter med sepsis [5] og tilskrives en vigtig rolle i udviklingen af den vasodilatatoriske tilstand i kredsløbet [6]. Plasmakoncentrationerne af stabile NO-metabolitter, nitrit og nitrat (NOx), er også forhøjede ved septisk shock hos mennesker [7, 8] og dyr [9, 10]. I et studie med fuldt bedøvede, endotrakealt intuberede, mekanisk ventilerede hunde (n = 6) inducerede man sepsis med intravenøs injektion af Escherichia coli-endotoksinet lipopolysakkarid (LPS) og målte 30 minutter senere signifikant forøgede NO-koncentrationer både arterielt og i eksspirationsluften. NO-koncentrationerne vedblev at være forhøjede sammenlignet med både baseline
og en kontrolgruppen (n = 6), som havde uændrede koncentrationer [10]. Endvidere var der en direkte lineær korrelation mellem arteriel og eksspiratorisk NO (eNO)-koncentration (Figur 1) og en omvendt sammenhæng mellem arteriel NO/eNO og arterielt blodtryk samt minutvolumen. I en lignende model med LPS-induceret septisk shock i fuldt bedøvede, mekanisk ventilerede rotter var der imidlertid ikke sammenhæng mellem eNO-koncentration og graden af hypotension [11].

I et klinisk studie undersøgte man plasmakoncentrationerne af en række markører for inflammation i tre patientgrupper, der var indlagt på en intensivafdeling med: 1) septisk shock (n = 15), 2) kardiogent shock
(n = 7) og 3) bakteriel pneumoni (n = 7) med henblik på at bestemme, om nogle af markørerne var specifikke for septisk shock [12]. Gruppen med bakteriel pneumoni og kardiogent shock havde tilstande med tilnærmelsesvist isoleret hhv. inflammation og cirkulatorisk shock. NOx (og prokalcitonin) fandtes kun i forhøjede koncentrationer i gruppen med septisk shock og var derfor, i dette studie, bedre markører for septisk shock end tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin 6 og soluble TNF-receptorer.

NITROGENOXID I LUNGERNE

I lungerne spiller NO formentlig en rolle ved at regulere forholdet mellem perfusion og ventilation. I et studie af Hillman et al [13] har man undersøgt effekten
af NO under adult respiratory distress syndrome (ARDS) i svin. Kendetegnet for ARDS er et ventilations-perfusions-mismatch, der fører til hypoxæmi. Man fandt, at indånding af NO under ARDS gav en signifikant forbedring i ventilations-perfusions-matchningen, hvilket resulterede i en øget arteriel iltspænding og derigennem en forbedret oxygenering under ARDS.

I 1991 påviste man ved hjalp af kemiluminescens, at endogen NO forekommer i eksspirationsluft hos mennesker [14]. Sidenhen er eNO blevet undersøgt ved inflammatoriske lungesygdomme, specielt astma, hvor NO-bade bruges i diagnostisk øjemed, men også til monitorering af sygdomsaktivitet [15].

I nogle studier er der rapporteret om øgede niveauer af eNO hos patienter med infektiøs pneumoni og/eller sepsis [16, 17], mens man i andre studier har fundet nedsatte eller uændrede niveauer sammenlignet med en kontrolgruppe [18].

I en sepsisdyremodel randomiserede man ti Sprague-
Dawley-rotter til enten intravenøs injektion af LPS eller et tilsvarende volumen isotont saltvand for at undersøge, om LPS ville medføre øget eNO-udskillelse [19]. Forsøgsdyrene var fuldt bedøvede, trakeostomerede og blev ventileret mekanisk. Alle rotterne i LPS-gruppen havde koncentrationer af eNO, der var seks gange højere end koncentrationen i kontrolgruppen (p < 0,0001). Den øgede NO-koncentration blev tilskrevet en øget NO-produktion fra de nedre luftveje. I tilsvarende forsøg med sepsis induceret i hunde og svin fandt man ligeledes en signifikant stigning i eNO-koncentration sammenlignet med koncentrationen i kontrolgruppen [20].

I få publicerede studier med mennesker har man undersøgt sammenhængen mellem eNO-koncentration og septisk shock. I et hollandsk kohortestudie med patienter, der var indlagt på intensivafdeling under diagnosen septisk shock, undersøgte man sammenhængen mellem eNO-koncentration og det primære fokus for infektion [21]. Tyve patienter med septisk shock blev inddelt i to grupper: 1) patienter med septisk shock pga. pneumoni (n = 8) og 2) patienter med septisk shock af anden årsag (n = 12). Atten afebrile, intuberede patienter uden tegn på systemisk inflamma-
tion fungerede som kontrolgruppe.

eNO- og NOx-koncentrationen i blodet blev målt ved baseline og efter et, tre og fem døgn. Der var en signifikant højere eNO-koncentration hos patienter med septisk shock pga. pneumoni end hos patienter med ikkerespiratorisk septisk shock (p < 0,05), mens
NOx-koncentrationerne i blodet var sammenlignelige
i de to grupper [21].

NITROGENOXID OG IMMUNSYSTEMET

I flere studier har man tilskrevet NO en vigtig rolle i immunsystemets funktion, især med hensyn til dets hæmmende effekt på immunsystemets fagocyterende celler [22, 23]. Studier har vist, at NO har en hæmmende effekt på adhæsionen af leukocytter til endotelceller, en mekanisme, som er afgørende for vedligeholdelse af den mikrovaskulære integritet under fysiologiske og patofysiologiske tilstande, herunder sepsis og septisk shock [22, 23].

I studier med mennesker har man påvist, at NO stimulerer produktionen af TNF-alfa fra neutrofile granolycytter, der er stimuleret med LPS og cytokiner. Der er dog evidens for, at hæmning af NO-syntesen reducerer frigivelsen af cytokiner under sepsis/endotoksæmi [24].

NITROGENOXID SOM BEHANDLING

I over 100 år har man benyttet nitroglycerin til behandling af angina pectoris-symptomer. I glatmuskelceller nedbrydes nitroglycerin af glutation-S-transferase til frit nitrit, som omdannes til NO. Gennem en cGMP-koblet signaleringsvej hindres interaktionen mellem myosin og aktin, hvilket resulterer i vasodilatation af de kardiale arterier og dermed bedret blodgennemstrømning [25].

Siden 1990’erne har den biologiske effekt af NO været anvendt i behandlingsøjemed [26].

I pulmonale kar fungerer NO som modulator af den vasomotoriske tonus [27], hvilket især er vigtigt under hypoksiske tilstande. Flere studier har vist, at NO virker som en potent vasodilator i lungerne [28, 29]. Dette førte til, at man indførte NO som et farmakologisk middel til behandling af bl.a. persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte [28, 29].

NO som inhalationspræparat har desuden vist sig at være gavnligt til behandling af patienter med ARDS. Hos denne patientgrupper virker NO ved at reducere det pulmonale arterietryk og samtidig øge den arterielle oxygenering [14].

KONKLUSION

NO har vigtige fysiologiske egenskaber. Molekylet er centralt for regulering af kartonus og derigennem blodtrykket. I flere studier har man påvist, at der under sepsis og septisk shock er en øget koncentration af NO i såvel plasma som eksspirationsluft hos både mennesker og dyr, hvilket menes at spille en vigtig rolle for udviklingen af hypotension, multiorgansvigt og manglende respons på pressorstoffer under sepsis og septisk shock.

I lungerne spiller NO en rolle i forbedring af perfusions-ventilations-matchningen, hvilket fører til forbedret oxygenering under ARDS.

NO i udåndingsluften bruges som markør for sygdomsaktivitet ved visse inflammatoriske lungelidelser, herunder astma, men den eksisterende evidens giver ikke et sikkert grundlag for at anvende den som markør for sværhedsgraden af sepsis eller septisk shock.

I immunsystemet fungerer NO som cytostatisk agent med inhiberende effekt på immunsystemets fagocyterende celler.

NO’s egenskaber benyttes i klinisk behandlingsøjemed. I mange år har man udnyttet NO’s vasodilaterende effekt til behandling af pulmonal hypertension (især hos nyfødte). Derudover indgår NO som en vigtig komponent i behandlingen af angina pectoris, ved at man udnytter, at nitroglycerin nedbrydes til NO, hvilket fører til relaksation af glatmuskelcellerne med øget koronart blodflow til følge.

Korrespondance: Lama El-Haj. E-mail: lama_el-haj@hotmail.com

Antaget: 7. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. oktober 2017

Interessekonflikter: