Non-biologisk levererstatning ved leversvigt

Ved leversvigt ophobes en række endogene toksiner, der tillægges betydning for udviklingen af det multiorgansvigt, der ofte komplicerer leversvigt. Behandlingsmodaliteter, der kan reducere mængden af toksiner, vil kunne anvendes klinisk til at stabilisere patienten, indtil leveren regenererer, eller indtil en levertransplantation kan gennemføres. En række varianter og kombinationer af hæmodialyse, hæmofiltration, hæmoperfusion og plasmaseparation har gennem de seneste 40 år været afprøvet som non-biologisk, toksinreducerende levererstatning og vil blive gennemgået i denne oversigtsartikel. Størst klinisk effekt synes at være knyttet til levererstatningssystemer, der fjerner et bredt spektrum af toksiner inklusive de albuminbundne.

Såvel akut leversvigt (ALF) som akut svigt af leverfunktionen hos patienter med kronisk leversygdom er forbundet med en høj dødelighed. Da leveren er et organ med en stor regenerationskapacitet, er målet med behandling af patienter med leversvigt at stabilisere tilstanden, indtil leveren spontant regenererer, eller indtil en eventuel levertransplantation kan gennemføres. Til dette formål vil et levererstatningssystem være af stor værdi.

Ifølge toksinhypotesen skyldes manifestationerne ved leversvigt primært tabet af leverens evne til biotransformation og ekskretion af toksiske substanser. Derved ophobes et antal toksiner (Fig. 1 ) med varierende fysisk-kemiske egenskaber, idet især toksiner med middelmolekylvægt (400-15.000 dalton), og albuminbundne toksiner tillægges patogenetisk betydning ved leversvigt. Også tabet af leverens evne til syntese af bl.a. koagulationsfaktorer og andre plasmaproteiner bidrager. Endelig er den svigtende lever sæde for en voldsom inflammatorisk proces. Et ideelt levererstatningssystem må derfor kunne fjerne et bredt spektrum af toksiner, tilføre relevante synteseprodukter og bryde den inflammatoriske proces. Samtidig skal et sådant levererstatningssystem have en god biokompatibilitet og kunne institueres uden at medføre hæmodynamisk instabilitet eller intrakranial hypertension.

De non-biologiske (artificielle) levererstatningssystemer er primært rettet mod elimination af toksiner (Tabel 1 ). Formålet med denne artikel er at give en kort oversigt over de forskellige non-biologiske levererstatningsmodaliteter med hovedvægten lagt på de systemer, der anvendes klinisk eller fortsat afprøves i kliniske studier.

Non-biologiske levererstatningssystemer reducerer mængden af de endogene toksiske substanser, der ophobes ved leversvigt.

Hæmodialyse og hæmofiltration

Ved hæmodialyse fjernes udelukkende små, vandopløselige substanser ved diffusion over en semipermeabel membran. Ved leversvigt er hæmodialyse vist forbigående at kunne bedre den neurologiske status formentlig som følge af en meget effektiv fjernelse af ammonium og ammoniumækvivalenter (1, 2).

Ved high-flux -dialyse med anvendelse af en højpermeabel membran kombineres diffusiv og konvektiv stoftransport, hvorved også vandopløselige toksiner af middelmolekylvægt fjernes. High-flux- dialyse er i flere studier hos patienter med ALF vist at kunne medføre neurologisk remission, hvilket tilskrives effektiv fjernelse af ammonium og aromatiske aminosyrer (3, 4). Der foreligger ikke kontrollerede studier af hæmodialyse eller high-flux -dialyse ved leversvigt, og trods en forbigående effekt på hepatisk encephalopathia er der ikke evidens for, at hæmodialyse forbedrer overlevelsen.

Sammenlignet med hæmodialyse medfører hæmofiltration en langsommere substanstransport, der udelukkende er konvektiv og dermed mere skånsom, idet hurtige ændringer i volumen og osmolalitet undgås. Hæmofiltration er i lighed med high-flux-dialyse meget effektiv til at fjerne substanser med middelmolekylvægt (5, 6). Patienter med kombineret nyre- og leversvigt udviser langt større cirkulatorisk stabilitet og reduceret risiko for udvikling af hjerneødem ved anvendelse af kontinuerlig hæmofiltration end ved intermitterende hæmodialyse (7). Der er ikke evidens for, at hæmofiltration alene er sufficient som levererstatning, men kontinuerlige nyreerstatningsmodaliteter er værdifulde i behandlingen af patienter med kombineret lever- og nyresvigt til effektivt at opretholde væske-, elektrolyt- og syre-base-balancen (7).

Hæmoperfusion

Ved hæmoperfusion ledes blodet direkte igennem en kolonne, der indeholder et adsorberende materiale (adsorbent), der enten kan bestå af kulpartikler eller af en resina (syntetisk harpiks).

Adsorbenter er ofte karakteriseret ved en dårlig biokompatibilitet, idet især blodceller beskadiges ved den direkte kontakt med adsorbenten (8).

Biokompatibiliteten kan øges ved at indbygge en barriere mellem blodbanen og adsorbenten eller ved overfladebehandling (coatning) af adsorbenten, men dette nedsætter ofte samtidig effektiviteten.

I tre studier, der omfattede 169 patienter med ALF syntes kulhæmoperfusion at være veltolereret og førte til overlevelse hos 56 patienter (33%), hvilket var markant bedre end en historisk spontanoverlevelse på 10-15% (3, 9, 10). Et randomiseret, kontrolleret studie af kulhæmoperfusion hos 137 patienter med ALF blev efterfølgende gennemført (11). Patienter med grad IV hepatisk encephalopathia blev randomiseret til enten hæmoperfusion eller kontrol, mens patienter med grad III hepatisk encephalopathia blev randomiseret til enten fem eller ti timers hæmoperfusion. Undersøgelsen viste, at kulhæmoperfusion ikke bedrede overlevelsen ved ALF, idet overlevelsen i kontrolgruppen med grad IV hepatisk encephalopathia (39%) ikke var forskellig fra behandlingsgruppen uanset encefalopatigrad.

Et stort antal forskellige resina har været forsøgt som adsorbenter, men ingen har fundet varig klinisk anvendelse ofte pga. udtalte problemer med biokompatibilitet. Såvel kul som neutrale og anionbindende resina er påvist at kunne fjerne adskillige toksiner inklusive proteinbundne substanser, hvilket gør dem relevante som toksinreducerende komponent i forskellige non-biologiske levererstatningssystemer (9, 12, 13).

Hæmodiabsorption

Hæmodiabsorption er betegnelsen for et levererstatningssystem (BioLogic-DT), hvor blodet over en lavpermeabel membran dialyseres mod en adsorbentopløsning, der består af kulpartikler og en kationbindende resin.

Trods manglende effekt på biokemiske parametre er BioLogic-DT postuleret at bedre den neurologiske og kliniske status hos patienter med leversvigt (14). I et randomiseret, kontrolleret pilots tudie med ti patienter med ALF var hæmodiabsorption ikke i stand til at fjerne hverken ammonium, carbamid eller bilirubin, og der blev ikke observeret nogen neurologisk eller anden klinisk bedring (15). Biokompatibiliteten af BioLogic-DT er dårlig med signifikant fald i trombocytter og koagulationsfaktorer (15, 16). En modifikation af BioLogic-DT-systemet til også at indeholde en plasmafilterenhed til plasmaperfusion over kul skulle muliggøre fjernelse af bilirubin, men vil næppe løse problemerne med dårlig biokompatibilitet.

Albumindialyse

Ved albumindialyse anvendes en high-flux -membran og et albuminberiget dialysat, hvilket muliggør transport af albuminbundne substanser fra blod til dialysat. I the molecular adsorbents recirculating system (MARS) faciliteres denne transport ved anvendelse af en albuminbelagt membran, hvortil albuminbundne substanser kan binde sig på transportvejen fra blod til dialysat. Det albuminberigede dialysat recirkulerer i et lukket kredsløb, hvori der er indskudt et low-flux -filter til samtidig dialyse og to adsorbentkolonner med henholdsvis kulpartikler og en anionbindende resina (Fig. 2 og Fig. 3 ).

Kombinationen af albumindialyse, perfusion og dialyse ved MARS muliggør fjernelse af såvel albuminbundne som vandopløselige substanser. MARS er således vist at kunne fjerne bl.a. bilirubin, galdesyrer, fedtsyrer, aromatiske aminosyrer og tryptophan såvel som ammonium, kreatinin og carbamid (17, 18). Fase I-studier har vist, at MARS-behandling hos patienter med akut eksacerbation af kronisk leversygdom ikke medfører uhensigtsmæssige ændringer af cirkulation eller cerebral perfusion, men derimod kan have en gavnlig effekt (18-20).

I et lille, randomiseret, kontrolleret studie med 13 patienter med cirrhosis og hepatorenalt syndrom type I medførte MARS-behandling en bedring af nyrefunktionen samt en bedret 30-dages overlevelse (21). I et andet randomiseret, kontrolleret studie med 24 patienter med progredierende kolestatisk leversygdom medførte MARS-behandling signifikant bedring af den neurologiske status samt af overlevelsen (92% mod 50% overlevelse i kontrolgruppen) (22). Et nordamerikansk studie er iværksat for at undersøge effekten af MARS på hepatisk encephalopathia, og et europæisk multicenterstudie skal undersøge effekten af MARS på overlevelse ved kolestatisk leversygdom.

Plasmaferese

Ved plasmaferese separeres patientens plasmafase ved filtration over en specielt høj-permeabel membran og erstattes løbende med plasma fra raske donorer, hvorved også leverens syntesefunktion delvis erstattes. Plasmaferese fjerner uselektivt alle elementer fra plasmaet og er derfor effektivt til at fjerne proteinbundne substanser med et lille fordelingsvolumen, mens effekten på vandopløselige substanser er begrænset. Ved højvolumenplasmaferese fjernes til dels også toksiner fra ekstracellulærfasen (23).

Højvolumenplasmaferese fjerner effektivt proteinbundne substanser som bilirubin og reducerer koncentrationen af ammonium, mens koncentrationen af normale plasmafaktorer såsom koagulationsfaktorer øges (23, 24). I et studie med 11 patienter med ALF overlevede fem patienter (46%), mens de øvrige seks var hæmodynamisk stabile i gennemsnitlig syv dage (23). I en serie med 40 patienter af blandet ætiologi overlevede 28 patienter (54%), af hvilke dog 14 efterfølgende blev levertransplantateret (25). Hos patienter med ALF stiger blodtryk, systemisk vaskulær resistance og den cerebrale gennemblødning samt iltoptagelse under plasmaferese (26, 27). Det påviste fald i ammoniumkoncentration under plasmaferese skyldes dels direkte fjernelse af ammonium, dels at leverens gennemblødning og carbamidsyntese øges under plasmaferese (24, 28).

Der er iværksat et kontrolleret, randomiseret, europæisk multicenterstudie, der udgår fra Rigshospitalet, af effekten af plasmaferese på overlevelse ved ALF.

Levererstatningsbehandling har til formål at stabilisere patienten, indtil leveren regenererer, eller indtil en levertransplantation kan gennemføres.

Plasmaperfusion

Ved plasmaperfusion (plasmasorption) frasepareres patientens plasma, der ledes igennem en adsorptionskolonne for derefter at reinfunderes. I modsætning til hæmoperfusion kommer adsorbenterne (kul eller resina) ikke i direkte kontakt med blodets formede bestanddele, hvilket øger biokompatibiliteten.

I et studie med 13 patienter med ALF førte plasmaperfusion over kul i kombination med hæmodialyse til neurologisk remission hos syv patienter, men kun til overlevelse hos tre patienter (23%) (29). Systemet fjernede effektivt alle aminosyrer. I et studie med 17 patienter med leversvigt var plasmaperfusion over kul eller en neutral resina lige så effektivt som plasmaferese til at fjerne bilirubin og ammonium, mens kul tillige selektivt fjernede aromatiske aminosyrer (30). Plasmaperfusion over en neutral resina fjerner tillige galdesyrer (31).

I the microspheres based detoxification system (MDS) udføres plasmaperfusion over adsorbent på mikropartikelform, hvilket giver en stor adsorptionsoverflade og teoretisk øger effektiviteten (32). I in vitro-studier er MDS effektivt til at fjerne albuminbundne substanser såsom bilirubin, tryptophan og digoxin, men endnu foreligger der ingen data for mennesker ved anvendelse af MDS.

Størst effektivitet er knyttet til de non-biologiske levererstatningssystemer, der fjerner et bredt spektrum af toksiner inklusive de proteinbundne.

Diskussion

De omtalte artificielle levererstatningssystemer kan i forskellig grad fjerne toksiner og forbedre biokemiske og kliniske parametre. Hæmodialyse og hæmofiltration indgår som led i behandlingen af patienten med kombineret lever- og nyresvigt. Disse behandlingsformer kan dog ikke anvendes som levererstatning alene. Hæmoperfusion er effektivt til toksinreduktion og kan derfor indgå som komponent i forskellige levererstatningssystemer, men der er ingen effekt på overlevelsen ved hæmoperfusion alene. Hæmodiabsorption synes ikke at have nogen gavnlig effekt, hverken biokemisk eller klinisk.

Størst klinisk effekt og bedst evidens er knyttet til levererstatningssystemer, der fjerner et bredt spektrum af toksiner inklusive de albuminbundne. Albumindialyse med MARS virker rationelt, idet både små og middelstore vandopløselige toksiner samt albuminbundne toksiner fjernes effektivt. MARS er ikke afhængig af donorprodukter, og biokompatibiliteten er acceptabel. MARS er det eneste levererstatningssystem, hvor randomiserede, kontrollerede studier af bestemte indikationer (hepatorenalt syndrom og eksacerbation med kolestase ved kronisk leversygdom) viser effekt på overlevelsen. Også plasmaferese fremstår rationelt, idet en række relevante biokemiske og kliniske parametre bedres. Effekten på overlevelsen er ved at blive af-klaret i et større studie.

Sammenfattende kan det konkluderes, at der trods stor forskningsaktivitet er mangel på kontrollerede studier inden for dette forskningsfelt. Ud over de to små studier med MARS er der nu omsider flere kontrollerede studier undervejs, som skal belyse udbyttet af mange årtiers investering i non-biologisk levererstatningsbehandling.

Summary

Non-biological liver support.

Ugeskr Læger 2002; 164: 3189-93.

Liver failure leads to the accumulation of a range of toxins that may be im plicated in the development of the multiorgan failure associated with liver failure. A device capable of removing toxins would thus be useful in the treatment of liver failure by stabilising the patient until either the liver begins to regenerate or liver transplantation can take place. A number of non-biological devices based on modifications and combinations of haemodialysis, haemofiltration, haemoperfusion, and plasma separation have been investigated and are reviewed in this article. So far, the most promising results have been demonstrated with devices that remove a wide range of toxins, including those bound to albumin.

Antaget den 11. december 2001.

H:S Rigshospitalet, hepatologisk afdeling A.