Noninvasiv vurdering af fibrose ved kronisk viral hepatitis

Ved kronisk viral hepatitis bruger man normalt en leverbiopsi til at vurdere fibrose- og inflammationsgraden. Fibrosegraden klassificeres efter Metavir activity score F0-4 [1] og inddeles F0-1 (normal/let fibrose), F2-3 (betydende fibrose) og F4 (cirrose). Det er væsentligt at identificere patienter, som har brug for
antiviral behandling, dvs. dem, som har signifikant
fibrose (F ≥ 2), og dem, som har cirrose, da disse patienter jævnligt skal gastroskoperes og screenes for hepatocellulært karcinom [2]. Ved hepatitis C (HCV) genotype 2 og 3 kan behandling efter skøn dog iværksættes uden leverbiopsi pga. det gode behandlingsrespons og den kortere behandlingsvarighed [2, 3].

Leverbiopsien har nogle ulemper. Den er ikke repræsentativ for hele leverparenkymet og kan give anledning til fejlklassificering af fibrosegraden [4]. Endvidere kan inter- og intraobservatørvariation påvirke den histologiske vurdering [5]. En væsentlig ulempe er selve proceduren, som kan medføre komplikationer som svær blødning (0,01-0,04%) og i værste fald død (≤ 0,01%) [6]. Derfor er noninvasive undersøgelser som måling af serummarkører og fibroskanning, også kaldet transient elastografi (TE), under evaluering. Undersøgelsernes resultat skal ses som et surrogat for graden af leverfibrose. Til at vurdere hvor god en diagnostisk test er, beregnes area under the receiver operating characteristic curve (AUROC). En perfekt markør vil opnå en værdi på 1 [2]. Det kliniske formål er at undlade leverbiopsien ved at udelukke
F ≥ 2 og sandsynliggøre F4 vha. to cut-offs.

SERUMMARKØRER

Serummarkørerne inddeles traditionelt i direkte og indirekte fibrosemarkører samt de kombinerede (direkte + indirekte). De direkte er et udtryk for omsætningen af den ekstracellulære matrix, og de indirekte afspejler leverens funktion [7]. I Figur 1 ses en oversigt over serummarkørerne. I Tabel 1 angives de mest undersøgte indekser og deres komponenter, og i Tabel 2 angives AUROC-værdierne for hyaluronsyre (HA) og indekserne.

Den almindeligste markør for inflammation er alaninaminotransferase (ALAT). Med hensyn til kronisk viral hepatitis er det vigtigt at huske, at 26% af patienterne med kronisk HCV-infektion har persisterende normale ALAT-niveauer [7], og at patienter med hepatitis B-virus (HBV)-infektion kan have fluktuerende ALAT-niveauer [15]. Derfor er én ALAT-måling ikke særlig informativ. Almindeligvis benyttes hypoalbuminæmi, trombocytopeni og forhøjet international normalized ratio som surrogatmarkører for cirrose. Endvidere er HA i de seneste år blevet foreslået som en særligt pålidelig, enkeltstående markør for fibrose [7, 13]. De mest velundersøgte markørindekser er aspartataminotransferase (ASAT), ASAT to platelet ratio index (APRI), fibrotest (FT) og Forns indeks. APRI er nem at udføre og baseret på lettilgængelige blodprøver. Wai et al rapporterede AUROC som angivet i Tabel 2 [8]. I en efterfølgende metaanalyse med 40 studier fandt man AUROC-værdier på 0,77 for F ≥ 2 og 0,83 for F4 respektive; lidt lavere end i det oprindelige studie [16]. Selv om APRI er let at udføre, hviler det på to serummarkører, hvis værdi kan svinge meget [8]. APRI kan bruges som screeningstest i kombination med andre noninvasive test [16, 17], men man skal huske, at ASAT-måling kun sjældent indgår i danske rutineblodprøver. FT er oprindeligt undersøgt solitært [14], men er sidenhen også undersøgt i kombination med andre test [4, 5, 17]. FT har den ulempe, at den ikke kan udføres med standardblodprøver [10]. Med Forns index kan man sondre mellem F0-1 og F2-4 [10]. En ulempe ved indekset er, at det inkluderer kolesterol, som varierer med HCV-genotype; dvs. at værdien er lavere hos patienter med genotype 3 [17]. Sebastiani et al fremsatte en sekventiel algoritme bestående af APRI og dernæst FT. Med denne algoritme kunne leverbiopsien udelades hos 50% med F ≥ 2 og hos 65-70% med F4 [17].

Fordele ved serummarkørerne er god reproducerbarhed. Ulemper er manglende præcision ved de intermediære stadier [9].

TRANSIENT ELASTOGRAFI

TE er en teknik, hvormed man måler leverens stivhed (elastiometri) – liver stiffness measurements (LSM). Med fibroskanneren sender en transducer en lavfrekvent vibration gennem leveren. Det skaber en elastisk bølge, hvis hastighed måles med ultralyd [18]. Bølgens hastighed er direkte proportionel med levervævets hårdhed og måles i kPa [19]. LSM er repræsentative for en større del af leverens parenkym (svarende til en cylinder, der er 1 cm i diameter og 4 cm lang) [18] i modsætning til en biopsi [4, 20] og ikke sårbare over for ekstrahepatiske forstyrrelser i modsætning til serummarkører. Endvidere korrelerer TE-målinger med portaltrykket [9, 21] og kan bruges til at monitorere progression hos patienter med cirrose [9]. Ulemper ved TE er, at LSM ikke altid er lige pålidelige hos adipøse patienter og afhænger af rutine i proceduren [9]. Falsk forhøjede værdier kan endvidere opstå ved manglende faste, akut hepatitis og kolestase [9] samt højresidig hjerteinsufficiens [3]. Producenten anbefaler, at der gennemføres mindst ti valide målinger, hvor succesraten skal være mindst 60%, og den interkvartile spændvidde (IQR) på målingerne skal være under 30% af den mediane værdi [9, 21]. TE failure-rate er rapporteret til 2,4-9,4% og er associeret med højt body mass index (BMI) [22].

I et dansk studie konkluderede man, at det var nødvendigt at gentage LSM ved forhøjede værdier og finde dem reproducerbare, før man traf en klinisk beslutning, da der kunne være tale om regressions to the mean. Dvs. én høj LSM kan være tilfældig, og derfor vil de efterfølgende aftage mod en gennemsnitlig værdi [23]. Patienten kunne f.eks. lige have spist.
I et andet dansk studie fandt man 27% inkonklusive skanninger hos indlagte patienter, og den hyppigste årsag til invalide målinger var højt BMI [24]. I samme studie fandt man også høje LSM for patienter med hjerteinsufficiens, men ikke lige så høje som hos patienter med cirrose [24]. Disse to studier havde 8 kPa som øvre normalgrænse og >12 kPa som indikation for cirrose [23, 24].

TRANSIENT ELASTOGRAFI SAMMENLIGNET
MED LEVERBIOPSI

I TE-studier har man påvist, at LSM korrelerer godt med histologien, og TE anses for at være pålidelig til at detektere F ≥ 2 og F4 hos patienter med HCV og kronisk HBV-infektion [19, 20] (Tabel 3). I en metaanalyse med 50 studier fandt man AUROC-værdier på 0,84 for F ≥ 2 og 0,94 for F4 i en population, hvor årsagerne til leverfibrose var forskellige. I metaanalysen konkluderede man, at TE var udmærket til bestemmelse af F4, men at man skulle være varsom med at benytte TE, når der skulle skelnes mellem F1 og F2 [26]. I et nyere studie med patienter med HBV- og HCV-infektion påviste man, at TE var optimal til vurdering af F ≥ 3, men suboptimal til vurdering af F ≤ 2 [15].

Vedrørende TE hos patienter med enten HBV- eller HCV-infektion er det værd at nævne, at de to patientgrupper har forskellige inflammationsmønstre [15], og at Coco et al fandt, at LSM stiger og falder i takt med ALAT-niveauet [25]. Endvidere har man i flere studier fundet, at der skal anvendes lavere cut-offs for patienter med HBV end for patienter med HCV [9, 18, 19]. TE er dog ikke lige så godt undersøgt hos patienter med HBV som hos patienter med HCV [9, 15].

Det er også omdiskuteret, om man kan referere LSM til Metavir activity score. Uoverensstemmelsen mellem leverbiopsi og TE er i et studie blevet anslået til at være 14% [27]. Uoverensstemmelsen skyldtes hyppigst overestimering af fibrosen med TE sammenlignet med histologien hos patienter med minimal fibrose, høj ALAT-værdi, adipositas og varierende LSM [27].

TRANSIENT ELASTOGRAFI,
SERUMMARKØRER OG LEVERBIOPSI

Castera et al sammenlignede TE med FT, APRI og leverbiopsi. Derudover målte man den diagnostiske værdi af TE i kombination med FT. Med fibroskanneren målte man resultater i lighed med FT og APRI for F ≥ 2 hhv. AUROC 0,83, 0,85 og 0,78. Den højeste værdi blev opnået ved at kombinere FT og TE med en AUROC-værdi på 0,88 for F ≥ 2. Bemærkelsesværdigt var også, at for F4 var AUROC 0,95 både med TE alene og med TE kombineret med serummarkører. Med FT og APRI alene var AUROC 0,87 og 0,83 respektive [4].

I et efterfølgende studie benyttede Castera et al algoritmen (TE og FT) og SAFE-biopsi (FT og APRI) til at diagnosticere fibrose og cirrose samt undersøgte, ved hvilken algoritme flest biopsier kunne undlades. For Casteraalgoritmen blev biopsien undladt, når der var konsensus ved de to noninvasive undersøgelser. For SAFE-biopsi blev APRI brugt som screening efterfulgt af FT, og her blev biopsi udført ved gråzoneværdier. For F ≥ 2 kunne man iht. Casteraalgoritmen undlade et større antal leverbiopsier end ved SAFE-biopsi, henholdsvis 71,9% versus 48,3%. Til gengæld havde Casteraalgoritmen en lavere AUROC end SAFE-biopsi, 0,91 versus 0,94. For F4 udviste Casteraalgoritmen en højere AUROC-værdi end SAFE-biopsi, 0,93 versus 0,87. Der var dog ingen signifikant forskel ved F4 i antallet af leverbiopsier, som kunne undlades [5].

I et stort prospektivt multicenterstudie sammenlignede man TE med serummarkører og biopsi hos patienter med HBV- og HCV-infektion og hos nogle patienter, der var koinficerede med hiv [28]. TE var velegnet til at detektere F4 og bedre end APRIs, FT’s, fibrometers og hepascores. Både TE og serummarkørerne viste dog kun AUROC-værdier mellem 0,72 og 0,78 ved F ≥ 2. Cut-offs i dette studie var 5,2 kPa, hvilket gav en sensitivitet på 90% for F ≥ 2 og 12,9 kPa for F4, hvilket gav en specificitet på 90%. Man konkluderede, at de noninvasive test ikke kunne erstatte leverbiopsien, hvis det var nødvendigt at identificere F ≥ 2 [28].

Acoustic radiation force impulse imaging
og magnetisk resonans-elastografi

Acoustic radiation force impulse imaging ARFI og magnetisk resonans (MR)-elastografi er under udvikling som noninvasive undersøgelser. Der er dog kun begrænset viden inden for dette område [9].

DISKUSSION

Serummarkører og TE korrelerer godt med fibroseinddelingen, hvis man betragter leverbiopsien som guldstandard. En potentiel fejlkilde i de omtalte studier er dog netop, at leverbiopsien blev anset som den ideelle reference. Selve biopsitagningen og den histologiske vurdering er i sig selv forbundet med fejlkilder [5, 9], hvilket gør leverbiopsien til en ufuldkommen reference [9]. AUROC-værdien kan endvidere variere på grund af prævalensen af hvert fibrosestadie i det pågældende studie, hvilket betegnes som spektrumbias [9]. De prædiktive værdier afhænger af prævalensen, hvorfor likelihood-ratioer i stedet kan benyttes [28].

TE og serummarkører er overordnet lige ringe til diagnosticering af F ≥ 2, når de benyttes solitært. En kombination af de noninvasive undersøgelser (TE med FT) giver formentlig et marginalt bedre resultat, end når en noninvasiv undersøgelse benyttes alene. Ved F4 har TE vist så gode resultater, at leverbiopsi oftest helt kan undlades. Ved cirrose optimeres diagnostikken ikke ved at tilføje serummarkører til TE [29].

Den noninvasive diagnostik er bedst belyst hos patienter med HCV, og viden om den noninvasive diagnostik hos patienter med HBV er mere usikker. Endvidere er TE, APRI og FT de bedst validerede undersøgelser [9], og validiteten af de øvrige undersøgelser er uafklaret.

Vedrørende cut-offs er de mest validerede 7,1 kPa for F ≥ 2 og 12,5 kPa for F4 [4, 5, 21]. Disse to cut-offs indikerer fibrosestadiet. Den øvre normalgrænse er i de danske guidelines også sat til 7 kPa [3]. I de danske guidelines anbefales det, at ved reproducerbare LSM > 7 kPa og < 17 kPa hos patienter med HCV bør leverbiopsi overvejes, og ved LSM ≥ 17 kPa har patienten med meget stor sandsynlighed F4 [3].

Vi konkluderer, at de noninvasive test og især TE er gode til detektion af F4, men ikke gode til detektion af F ≥ 2. Til gengæld kan leverbiopsi oftest udelades, hvis LSM er < 7 kPa, da F ≥ 2 vil være usandsynligt. Hvis det er nødvendigt at vide, om der er betydende fibrose (F2-3), og LSM er over 7 kPa og under 17 kPa, bør der udføres leverbiopsi. Vi støtter dermed anbefalingerne i de danske guidelines.

Korrespondance: Malene Risum, Platanvej 24, 4.-1, 1810 Frederiksberg C.
E-mail: malene.risum@gmail.com

Antaget: 15. november 2012

Først på nettet: 25. marts 2013

Interessekonflikter: