Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og forebyggelse af kolorektale adenomer og karcinomer

I 2004 publicerede Asano & McLeod en systematisk gennemgang af kliniske undersøgelser omhandlende nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), acetysalicylsyre og risiko for kolorektale adenomer og kolorektal cancer [1]. Formålet med gennemgangen var at vurdere, om de relativt få randomiserede undersøgelser af acetysalicylsyre og kolorektale adenomer kunne bekræfte den efterhånden store mængde epidemiologiske og dyreeksperimentelle data, der tyder på en forebyggende effekt af acetysalicylsyre mht. forekomst/recidiv af kolorektale adenomer.

Gennemgangen omhandler ni undersøgelser: fire under-søgelser med i alt 150 personer med familiær adenomatøs polypose (FAP) og fem undersøgelser med i alt 24.143 personer med sporadiske adenomer eller cancer. Undersøgelserne og konklusionen af den systematiske gennemgang fortjener nogle kommentarer:

FAP: En undersøgelse drejer sig om forebyggelse af adeno-mer med sulindac til individer med adenomatøs polyposis coli (APC)-mutation, men uden FAP-fænotype (polypose). Der fandtes ingen signifikant forskel på adenomforekomst efter fire år i forhold til hos personer, der havde fået placebo [2]. Tre undersøgelser med patienter med FAP-fænotype havde antallet af adenomer som primære slutmål efter intervention med hhv. sulindac eller celecoxib. Interventionsvarigheden var 4-9 måneder. Der fandtes signifikant færre adeno-mer i grupperne, der fik aktiv behandling (12-44% reduktion, og størst effekt af sulindac) [3-5]. Asano & McLeod har dog ikke været i stand til at standardisere resultaterne mellem de tre undersøgelser, der er baseret på individuelle vurderinger af koloskopiske videooptagelser.

Sporadiske adenomer og cancer

I fem undersøgelser har man sammenlignet effekten af NSAID med placebo. Undersøgelserne er ganske forskellige mht. design og validitet:

Ganns undersøgelse fra 1993 [6] bygger på data fra Physicians Health Study, hvori der oprindelig blev randomiseret 22.000 mandlige læger til lavdosis acetylsalicylsyre (325 mg daglig) eller placebo. Det primære slutmål var myokardieinfarkt. Et sekundært slutmål var cancerforekomst. Undersøgelsen var baseret på selvrapportering og inkluderede en selekteret population, og specielt er der ikke fokuseret på risikogrupper mht. kolorektal neoplasi. Der kunne ikke påvises lavere risiko for kolorektal cancer hos acetylsalicylsyrebrugere (relativ risiko (RR) = 1,15).

Benamouzigs undersøgelse fra 2003 [7] er en interimanalyse efter 12 måneder ud af i alt fire års intervention. I alt 272 patienter er randomiseret til 160/300 mg aspirin eller placebo efter endoskopisk polypektomi. Inklusionskriterium var minimum tre adenomer uanset størrelse eller minimum et adenom større end 5 mm. Slutmålet er adenomrecidivfrekvens og samlet adenombyrde. Resultatet efter 12 måneders intervention viser, at patienter, der er randomiseret til acetylsalicylsyre har signifikant færre og mindre adenomer ved kontrolendoskopi end patienter, der er randomiseret til placebo (RR = 0,73). På dette tidspunkt i undersøgelsen var der størst effekt af 300 mg aspirin (RR = 0,61 vs. 0,85).

I Barons undersøgelse [8] fra 2003 randomiseredes 1.121 adenompatienter efter polypektomi til acetylsalicylsyre 81 mg, 325 mg eller placebo i tre år. Kun i 81 mg-armen blev der fundet signifikant færre adenomecidiver (RR = 0,81). For avancerede adenomer var effekten større (RR = 0,59). Patienterne skulle blot have haft et adenom uanset størrelse op til tre måneder forud for inklusionen. Patienterne kunne inkluderes, såfremt de op til 16 måneder forud havde fået fjernet et avanceret adenom >10 mm eller havde anamnese med kolorektale adenomer.

I Sandlers undersøgelse [9] fra 2003 blev 635 patienter med tidligere kolorektal cancer randomiseret til 325 mg aspirin daglig eller placebo. Slutmål var adenomforekomst ved kontrolkoloskopi efter mediant 12,8 måneder, hvor undersøgelsen blev stoppet pga. signifikant lavere adenomforekomst i acetylsalicylsyregruppen (RR = 0,65).

Ladenheims undersøgelse fra 1995 er et studie over sulindacs effekt på eksisterende adenomer, idet 44 patienter med ade-nomer <10 mm blev randomiseret til sulindac eller placebo og ikke fik foretaget polypektomi ved indgang i undersøgelsen. Observationstiden var blot fire måneder. Slutmålet var ade-nomregression, og der blev ikke fundet nogen signifikant effekt på adenomstørrelsen.

Undersøgelserne er således vidt forskellige (Tabel 1), og det er umiddelbart svært at standardisere og sammenligne data. Forfatterne definerer: »If it was clinically, methodologically, and statistically reasonable, the data were combined«. Det fornuftige i at kombinere data fra disse fem undersøgelser er diskutabelt.

Der foreligger et ganske beskedent antal klinisk kontrollerede undersøgelser af kemoprævention og kolonadenomer. Undersøgelser af denne art er langvarige og kræver et stort antal patienter; de er derfor meget kostbare at udføre. Derimod eksisterer der en mængde data fra epidemiologiske undersøgelser, dyreeksperimentelle undersøgelser og undersøgelser på cellelinjer, der tilsammen peger i retning af en forebyggende effekt. Specielt acetylsalicylsyre er velundersøgt epidemiologisk og dyreeksperimentelt. Acetylsalicylsyres virkningsmekanisme er ikke klarlagt i detaljer, den primære anses for at være cyclooxygenaseinhibition. Andre mekanismer er induktion af apoptose, hæmning af angiogenese og hæmning af proliferation. Det skal dog tilføjes, at data ikke er entydige mht. dosis og behandlingslængde, ligesom der er tilfælde af modstridende bevisbyrder (f.eks. Physicians Health Study vs. Male Health Professionals Study), men overordnet må man konkludere, at epidemiologiske og dyreeksperimentelle data sammen med data fra forskning på cellelinjer peger i retning af en reel om end beskeden beskyttende effekt [10].

Primær cancerforebyggelse i form af generelle anbefalinger af sund kost, motion og rygeophør er en fast del af den daglige informationsstrøm (primary prevention). Sekundær cancerforebyggelse sigter mod reduktion af livstidsrisiko hos risikoindivider (secondary prevention) og brugen af lægemidler hertil har resulteret i begrebet cancerkemoprævention (chemoprevention). Cancerkemoprævention har været en del af det medicinske armamentarium gennem flere år. Som eksempler kan nævnes anvendelsen af tamoxifen ved avanceret intraepitelial neoplasi i mamma , bacille Calmette-Guerin (BCG) og mitomycin ved grad 3-blærepapillomer, celecoxib ved FAP, finasterid ved benign prostatahypertrofi og protonpumpehæmmere ved Barretts øsofagitis.

Der har gennem de senere år været anvendt flere definitioner på begrebet cancerkemoprævention, som f.eks.: »brugen af farmakologisk aktive stoffer eller naturligt forekommende substanser med henblik på inhibition/reversion af karcinogenese hos individer med øget livstidsrisiko for cancer«. En af de senere og måske mest præcise definitioner er: »kemoterapi ved intraepitelial neoplasi eller dysplasi« (som f.eks. kolon-adenomer), hvilket bringer os videre til problematikken vedr. kolonadenomer. Stort set alle (>90%) kolorektale karcinomer opstår i adenomer. Korrelationen mellem adenomforekomst og efterfølgende karcinomudvikling stiger med tiltagende adenomstørrelse og dysplasigrad. Små adenomer (<5 mm) kan regrediere spontant, og set i lyset af den invasive koloskopi og mulige komplikationer i forbindelse med adenomfjernelse har der har længe været diskussion om indikationen for at fjerne disse små adenomer. For store adenomers (>10 mm) vedkommende er der imidlertid en veludtalt korrelation til efterfølgende malign transformation, idet det anslås, at 25% af disse adenomer vil udvikles til karcinomer. Det anslås endvidere, at 30% af patienterne recidiverer med nye adenomer inden for tre år efter første polypektomi.

Få adenomer er symptomgivende, incidensen af kolorektal cancer er stadig stigende, og det vil være af stor betydning at kunne forebygge adenomrecidiv hos risikoindivider (for såkaldte sporadiske adenomer drejer det sig om patienter med multiple eller/og fremskredne adenomer med avancerede histologiske karakteristika. Andre risikogrupper er patienter med familiær adenomatøs polypose, hereditær nonpolypose-kolorektal cancer, kroniske inflammatoriske tarmsygdomme, tidligere kolorektal cancer og førstegradsslægtninge til patienter med kolorektal cancer).

Adenom-karcinom-sekvensen ved kolorektal cancer er velbeskrevet. Det er tale om en multistepkarcinogenese, der tager mange år (måske op til 20). Mange af de tidlige faser i solide tumorers karcinogenese menes at være identiske mth. aktivering/inaktivering af onkogener og tumorsuppressorgener og følgende effekter på intracellulære signaltransmissionssystemer (ændringer i vækstfaktorer, receptorer, enzymatiske katalysatorer mv.). I de tidlige faser af karcinogenesen, hvor cellerne endnu ikke har akkumuleret tilstrækkelig mange mutationer, anses processen for at være reversibel.

Opregulering af cyclooxygenase (COX)-aktivitet er et gennemgående fænomen i mange tumorformer, og COX-enzymerne har derfor tiltrukket sig stor interesse inden for cancerkemoprævention, bl.a. med nylige kliniske afprøvninger af celecoxib og rofecoxib mod recidiv af sporadiske colonadenomer. Begge undersøgelser er indstillede pga. kardiovaskulære bivirkninger og Rofecoxib er for nylig trukket ud af markedet. Data fra adenomundersøgelsen vil dog, så vidt vides, blive publiceret.

Aspirins og COX2-inhibitorernes potentiale som kemo-præventive midler undersøges i flere randomiserede studier. Andre angrebsmål og andre interventioner har tiltrukket sig opmærksomhed, herunder brugen af fibre, calcium m.m. Epidemiologiske data tyder på at vitamin D3-metabolitter og aktivering af vitamin D-receptorer resulterer i lavere incidens af kolorektal cancer. Kolorektal cancer-kemoprævention ser ud til at være et realistisk mål. Kolorektal cancer kan ikke elimineres, men livstidsrisikoen hos risikoindivider kommer formentlig til at kunne reduceres signifikant. Generelt må man sige, at der endnu ikke er konsensus vedr. brugen af ovenstående midler. Man kan derfor kun opfordre til, at adenompatienter indgår i randomiserede kliniske undersøgelser af polypforebyggelse.

Korrespondance: Hans H. Raskov , Kirurgisk Afdeling D, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: raskov@mail.dk

Antaget: 25. februar 2005

Interessekonflikter: Forfatteren er direktør for Colotech A/S, som har taget initiativ til en igangværende klinisk undersøgelse af forebyggelse af kolorektale adenomer.