Noonans syndrom kan diagnosticeres klinisk og molekylærgenetisk

Noonans syndrom (NS) er en genetisk betinget, autosomal dominant arvelig sygdom med en anslået incidens på 1 pr. 1.000-2.500 [1]. NS er nedarvet i
omkring halvdelen af tilfældene [2] og er klinisk karakteriseret ved dysmorfe ansigtstræk, væksthæmning og medfødt hjertefejl, specielt pulmonalstenose. NS tilhører gruppen af RASopatier, hvilket er en fællesbetegnelse for syndromer, der er forårsaget af germ line-
mutationer i gener, som er involveret i rat sarcoma-
mitogenaktiveret proteinkinase (RAS-MAPK)-signalvejen. Omend NS har fuld penetrans, er ekspressiviteten yderst varierende, hvilket kan gøre det vanskeligt at skelne NS fra visse andre RASopatier.

Da sekventering af DNA er blevet hurtigere og billigere, kan molekylærgenetiske analyser bidrage væsentligt til en tidlig diagnostisk afklaring. I denne artikel beskrives klinik, diagnostik, differentialdiagnostik og opfølgning for patienter med NS.

KLINIK

De typiske kliniske karakteristika ved NS er som nævnt dysmorfe ansigtstræk, væksthæmning og medfødt hjertefejl. Desuden ses der ofte flere andre manifestationer som f.eks. indlæringsvanskeligheder og forskellige medfødte misdannelser. Der ses betydelig variation i både den intra- og interfamiliære ekspressivitet, og de dysmorfe ansiftstræk bliver generelt mildere med alderen, hvilket formentlig er en del af årsagen til, at nogle patienter forbliver udiagnosticerede [3, 4].

Dysmorfologi

De hyppigste dysmorfe ansigtstræk er hypertelorisme, nedadskrånende øjenspalter, højt buede øjenbryn, epikantus, flad næserod, bred næsebase med bulbøs næsetip, fyldig overlæbe samt lavtsiddende, bagudroterede ører med en fortykket helix. Der er desuden beskrevet ptose (uni- eller bilateral), fortykkede øjenlåg, bred, kort nakke eller halsvingedannelse, dyb kløftet filtrum, høj gane, mikrognati og lav posterior hårgrænse.

Brystkassen kan være bred med superior pectus
carinatum og samtidig inferior pectus excavatum [2, 5].

Kardiovaskulært

Medfødt hjertesygdom ses hos mere end 80% [5-7]. Hyppigst ses pulmonalstenose (hos ca. 60%) i varierende sværhedsgrad, enten isoleret eller i kombination med andre kardiovaskulære manifestationer [5, 7, 8]. Der ses dysplastiske pulmonalklapper hos 36-79% af patienterne med NS og pulmonalstenose [6, 9], og svært dysplastiske pulmonalklapper betragtes som et særligt kendetegn for NS [7]. Hypertrofisk kardiomyopati i varierende sværhedsgrad ses hos 14-20% med NS [5, 7, 8], og herudover kan der også ses andre medfødte hjertesygdomme [5, 7].

Vækst

Lav højde er karakteristisk, men der ses også personer med normal vækst og højde. Intrauterin væksthæmning er ikke karakteristisk, men i løbet af det første leveår vil børn med NS typisk falde 1-1,5 standarddeviationer (SD) på vækstkurven, og vækstspurten ses med omkring to års forsinkelse. Årsagen til væksthæmningen er uklar [10].

Hud

Der kan ses naevi, café au lait-pletter og lentigines.
Huden kan desuden fremstå tynd og gennemsigtig
[4].

Kognitive symptomer

De fleste har normal intelligens, men 11-43% har indlæringsvanskeligheder af varierende sværhedsgrad [5, 11, 12]. Van der Burgt et al [11] fandt, at personer med NS ligger 1 SD under den generelle populations intelligenskvotient.

Øvrige symptomer

Ud over ovenstående kan der ses renale anomalier, hos drenge kryptorkisme (hos op til 80%), lymfatiske abnormiteter (herunder chylothorax), okulære manifestationer og vanskeligheder for nyfødte med at tage føde til sig [13]. Børn med NS er prædisponerede til forskellige hæmatologiske abnormiteter, herunder juvenil myelomonocytisk leukæmi [14, 15]. Der kan ses øget blødningstendens, ofte med milde symptomer, men i nogle tilfælde er der ved kirurgiske procedurer observeret betydelig blødning [13].

Prænatal diagnostik

Ved kendt mutation i familien er det muligt at undersøge prænatalt for NS ved en chorion villus-biopsi eller amniocentese. De prænatale ultralydfund er uspecifikke, men der er beskrevet fortykket nakkefold, hjerteanomalier, polyhydramnios, hydrothorax, cystisk hygrom og hydrops føtalis [16, 17].

GENETIK

NS nedarves autosomalt dominant og kan skyldes mutation i en række gener, der alle indgår i RAS-MAPK-signalvejen. RAS-MAPK-signalvejen aktiveres af en ekstracellulær ligand og er vigtig for blandt andet regulering af cellecyklus og -vækst, differentiering og aldring
(Figur 1). De fleste sygdomsfremkaldende mutationer øger aktiviteten i signalvejen [18]. Mutationer i PTPN11 kan påvises hos lidt mere end 40% [13]. Oftest er det missense-mutationer, der reducerer funktionen af proteinet SHP2, hvorved RAS-MAPK-signalvejen opreguleres [18]. Desuden er der i ca. 11% [13] af tilfældene beskrevet mutationer i SOS1, også oftest missense, der ligeledes for det meste opregulerer RAS-MAPK-signalvejen [18]. Hertil kommer mutationer i RAF1 (4,7%), KRAS (1,4%), BRAF (0,8%), NRAS (0,2%) [13], MAP2K1
(enkelte tilfælde) [19], RIT1 (enkelte tilfælde) [20] og KAT6B (et enkelt tilfælde) [21]. Mutationer i SHOC2 og CBL kan desuden resultere i kliniske undertyper af NS. Ved mutationer i SHOC2 ses en undertype af NS med løst hår i vækstfase (anagent hår) [22]. Ved mutationer
i CBL ses prædisposition til juvenil myelomonocytisk leukæmi [18]. Der er også beskrevet juvenil myelomonocytisk leukæmi ved mutationer i PTPN11, hvilket
man i et studie fandt hos 20 af 641 patienter med NS [14].

Herudover er der beskrevet enkelte andre geno-
type-fænotype-korrelationer ved NS. Patienter med PTPN11-mutationerne p.Asn308Asp og p.Asn308Ser og patienter med mutationer i SOS1 synes ikke at have påvirkning af de kognitive færdigheder [23], mens patienter med KRAS-mutationer hyppigere har udtalte kognitive problemer [24]. Patienter med SHOC2- og RAF1-mutationer har generelt lavere højde end patienter med mutationer i SOS1, BRAF, PTPN11 og KRAS, mens patienter med mutationer i SOS1 og BRAF har det mindst påvirkede vækstmønster [25]. Endelig ses hypertrofisk kardiomyopati hyppigere hos patienter med RAF1-mutationer end hos andre patienter med NS [26].

DIAGNOSE

Diagnostik af NS har traditionelt været baseret på den kliniske præsentation og er sjældent vanskelig, hvis patienten har karakteristisk fænotype, eller der er andre afficerede i familien. Flere forfattere har gennem årene foreslået forskellige diagnostiske kriterier for NS [27-29].

De diagnostiske kriterier, som blev fremsat af van der Burgt et al i 1994 [28], er modificeret og implementeret i de retningslinjer for håndtering af patienter med NS, som Noonan Syndrome Guideline Development Groupunder Dyscerne (et europæisk netværk af centre med ekspertise i dysmorfologi) publicerede i 2010 (Tabel 1) [30]. Noonan Syndrome Support Group har også udgivet retningslinjer for diagnosticeringen og behandlingen af patienter med NS i 2010 [13]. Sidstnævnte indeholder ikke diagnostiske kriterier, men anbefaler kendskab til de almindelige kliniske karakteristika ved NS og brug af molekylærgenetisk testning.

Det er essentielt at stille diagnosen tidligt for at kunne tilbyde den rette behandling og kontrol samt rådgivning af familien. Hos lidt over 60% af de patienter, der opfylder de kliniske, diagnostiske kriterier, kan der påvises mutationer [13]. Genetisk udredning kan bidrage til verificering af diagnosen og bør under alle omstændigheder foretages i tvivlstilfælde eller i forbindelse med genetisk rådgivning af familien og af hensyn til muligheden for prænatal diagnostik i fremtidige graviditeter. Da der desuden er beskrevet genotype-fænotype-korrelation, kan nærmere afklaring være væsentlig i håndteringen af den enkelte patient. Den genetiske diagnose er ligeledes væsentlig i forhold til den differentialdiagnostiske udredning for andre RASopatier.

OPFØLGNING

Nedenfor er beskrevet opfølgning og behandling for nogle af de hyppigste manifestationer ved NS, med udgangspunkt i retningslinjerne fra Dyscerne [30]
(Tabel 2).

Kardiovaskulære forhold

Ved diagnosen bør der foretages en kardiologisk undersøgelse. Medfødt hjertesygdom behandles som hos personer, der ikke har NS. Dog kan dysplastiske pulmonalklapper medføre, at ballondilatering ikke er tilstrækkelig, og derfor kan kirurgi oftere end ellers være nødvendig. Der anbefales årlig ekkokardiografi til patienten er tre år, herefter ved fem- og tiårsalderen. Selv hvis der her findes normale forhold, foreslås løbende kontrol gennem livet, da der muligvis er øget risiko for udvikling af hypertrofisk kardiomyopati med alderen [7, 30].

Vækst

Hos børn med NS bør væksten følges nøje, og der er udarbejdet alderssvarende vækstkurver specielt til disse børn [25, 30]. Uden væksthormon vil omkring halvdelen af alle personer med NS opnå en højde på over -2 SD [30]. Børn, der er lavere end gennemsnittet for NS, bør henvises til vurdering hos en pædiatrisk endokrinolog. Ved lav vækst kan man overveje behandling med væksthormon [30], som lader til at have størst effekt, hvis det gives tidligt og i længere tid, som det også er påvist for personer med Turners syndrom [13].

Øvrige

Ud over ovenstående anbefales det, at patienten, når diagnosen stilles eller i alderen 6-12 måneder, henvises til vurdering af udviklingen. Når diagnosen stilles, bør der endvidere foretages ultralydundersøgelse af nyrerne og oftalmologisk vurdering. Der bør tilbydes udredning for koagulationsdefekt til patienter over fem år, eller til yngre børn hvis der skal foretages større invasive indgreb [30]. Ingen af de to retningslinjer, der er nævnt under diagnose, indeholder anbefalinger i forhold til risikoen for udvikling af maligne sygdomme.

Det anbefales dog, som foreslået af Strullu et al
i 2014, at alle børn med NS systematisk undersøges for myeloproliferative sygdomme mindst hver tredje måned i det første leveår og to gange i andet leveår [14].

Genetisk udredning og rådgivning

Patienter, hos hvem der er mistanke om eller påvist NS, kan tilbydes genetisk udredning og rådgivning. Patienterne selv kan, ved ønske om at stifte familie, også tilbydes ny rådgivning.

Fremtidig behandling

Patienter med NS og hypertrofisk kardiomyopati rekrutteres for tiden til et klinisk forsøg (http://clinicaltrials.gov), hvor man vil undersøge, om MEK-hæmmeren MEK162 (MAPK/Erk-kinase), kan reducere hjertehypertrofien. Patienter med NS og mutation i HRAS kan måske opnå kliniske fordele med farnesyltransferaseinhibitorer, som er rettet mod RAS’ funktion, og patienter med kardio-facio-kutant syndrom kan muligvis have gavn af MEK-hæmmere, som kan reducere aktiveringen af RAS-MAPK-signalvejen. Medicinsk modulering af RAS-MAPK-signalvejen, og derved mulig behandling af RASopatierne, er således endnu på forsøgsstadiet [18].

DIFFERENTIALDIAGNOSTISKE VANSKELIGHEDER
OVER FOR ANDRE RASOPATIER

Fænotypisk har NS overlap med andre RASopatier, som omfatter neurofibromatose type 1, Costellos syndrom, kardio-facio-kutant syndrom, NS med multiple lentigines (også kaldet LEOPARD-syndrom), capillary malformation-arteriovenous malformation og Legius’ syndrom [18]. Hver af RASopatierne er traditionelt blevet defineret ud fra sin egen fænotype, men pga. den øgede
viden om de molekylærgenetiske årsager står det nu klart, at denne kliniske differentiering i nogle tilfælde kan være vanskelig, og at der findes et betydeligt klinisk overlap (Tabel 3). NS kan desuden ligne adskillige andre syndromer, herunder Turners syndrom og føtalt alkoholsyndrom [13].

KONKLUSION

Kendetegnende for NS er bl.a. dysmorfe ansigtstræk, væksthæmning og medfødt hjertefejl. Fænotypen ved NS varierer, og de andre RASopatier, der molekylærgenetisk er tæt beslægtede med NS, er vigtige differentialdiagnoser. Med de nye DNA-sekventeringsmetoder (massiv parallelsekventering) er det blevet muligt at sekventere store mængder DNA på kort tid til en overkommelig pris. Dette giver nye muligheder for diagnosticering og forståelse af NS og de andre RASopatier, som kan skyldes mutationer i flere forskellige gener. Man kan nu tilbyde analyse af et genpanel, hvor alle kendte gener, som er knyttet til RASopatierne, bliver undersøgt samtidigt, hvilket kan hjælpe i den diagnostiske proces. Flere af RASopatierne har, som NS, været betragtet som relativt veldefinerede kliniske diagnoser. Efterhånden som det har vist sig, at der er et betydeligt overlap både klinisk og genetisk, bliver den fælles betegnelse RASopati mere dækkende.

Korrespondance: Jens Michael Hertz.
E-mail: jens.michael.hertz@rsyd.dk

Antaget: 15. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. august 2015

Interessekonflikter: ingen.