Nuklearmedicinske metoder ved selektiv intern radioterapi af leverkræft

Som det første sted i Danmark har man på Aarhus Universitetshospital indført selektiv intern radioterapi (SIRT) til udvalgte patienter med hepatocellulært karcinom (HCC). I Danmark er incidensen af HCC ca. 300 tilfælde pr. år og svagt stigende [1, 2]. HCC opstår hyppigst hos patienter med cirrose, men i Danmark ses lidelsen også ofte i noncirrotisk lever. Potentielt kurativ behandling opnås ved resektion, radiofrekvensablation eller transplantation. Kemoembolisering anvendes palliativt ved større tumorer, men denne behandling er relativt kontraindiceret ved samtidig vena portae-trombose. Patienter med portatrombose vil i særlige tilfælde kunne tilbydes en ny type lokalbehandling, nemlig SIRT. Der foreligger endnu ingen randomiserede studier eller placebokontrollerede studier, men fase 1- og fase 2-studier og talrige retrospektive studier [3]. SIRT blev indført i Danmark i 2013 til behandling af patienter med nonresektabel HCC og samtidig vena portae-trombose men uden ekstrahepatisk sygdom. Der forudsættes god leverfunktion (bilirubinkoncentration < 35 mikromol/l, ingen ascites) og god almentilstand (The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status: 0-2). SIRT kan også anvendes hos udvalgte patienter med neuroendokrine tumorer med levermetastaser [4, 5]. De væsentligste kontraindikationer er tidligere ekstern strålebehandling af leveren, stor tumorbyrde (> 50%) og risiko for en væsentlig andel af behandlingsstof i raske organer som lunger, ventrikel og duodenum. Behandlingen foregår i et tæt samarbejde mellem forskellige specialer: hepatologer, interventionsradiologer samt nuklearmedicinske speciallæger og hospitalsfysikere.

BEHANDLINGEN I OVERBLIK

SIRT udføres af en interventionsradiolog, der injicerer mikropartikler, som er mærkede med den radioaktive isotop yttrium-90 (⁹⁰Y), via et kateter direkte ind i den tumorfødende leverarterie. Partiklerne retineres permanent i arteriolerne og kapillærerne i tumor, hvorfra de udsender en tumordræbende dosis af ß^--stråler. Behandlingen er selektivt rettet mod tumorer, idet disse primært forsynes med blod fra aa. hepaticae, mens den raske lever får størstedelen af sin blodforsyning fra portalvenen.

Forud for SIRT gennemgår patienten en udredning, som er et vigtigt led i behandlingen. Her kortlægges leverens arterielle blodforsyning, og den påtænkte behandling med mikropartikler illuderes. Som teststof anvendes metastabil technetium-99 (^99mTc)-mærket makroaggregeret albumin (^99mTc-MAA), som i dag også anvendes til bl.a. lungeperfusionsscintigrafi.

En single photon emission computed tomography (SPECT) med CT viser fordelingen af ^99mTc-MAA og dermed den forventede fordeling af ⁹⁰Y mærkede mikropartikler, hvorefter der kan foretages beregning af den radioaktivitetsmængde, der skal anvendes ved behandlingen. Således målrettes radioaktivitetsmængden den enkelte patient.

UDREDNING

Angiografi

Udredningsprocedurens invasive del omfatter angiografi, hvor man via a. femoralis kortlægger karforsyningen til tumoren/tumorerne.

Variante og kollaterale kar samt arteriovenøse shunter identificeres og lukkes, hvis muligt. Arterier, der afgår fra leverens arterier til ekstrahepatiske strukturer/organer, emboliseres. Til slut injiceres ^99mTc-MAA med kateteret positioneret som påtænkt ved behandlingen, således at tumorvæv vil blive behandlet og raskt væv skånet.

Metastabil technetium 99-makroaggregeret
albumin-scintigrafi

Umiddelbart efter injektion af ^99mTc-MAA foretages der skanninger for at sikre, at der kun er minimal ekstrahepatisk ^99mTc-MAA-aktivitet og for at vurdere fordelingen af ^99mTc-MAA i tumor versus raskt levervæv.

På baggrund af scintigrafi beregnes en lungeshunt [6], dvs. aktivitet i lunger relativt til den samlede aktivitet i lunger og lever. Lungeshunten må ikke overstige 20% (Figur 1).

På SPECT/CT vurderes fordelingen af ^99mTc-MAA i leveren [7] (Figur 2A). Den tredimensionale fremstilling er særlig vigtig ved vurdering af evt. utilsigtet ekstrahepatisk aktivitet fra ^99mTc-MAA. Findes der ekstrahepatisk ^99mTc-MAA-aktivitet i ventrikel eller duodenum, kan patienten ikke behandles, før det ansvarlige blodkar er identificeret og emboliseret ved en fornyet udredningsprocedure. Ekstrahepatisk ⁹⁰Y-aktivitet i ventriklen eller duodenum kan medføre gastritis eller duodenitis [4, 8, 9] og i sjældne tilfælde stråleinduceret ulceration. Derimod er aktivitet i galdeblærevæggen ikke kontraindicerende, da galdeblæren er relativt
stråleresistent.

BEHANDLING OG KONTROLSKANNINGER

De ⁹⁰Y-mærkede mikropartikler (SIR-Spheres) produceres i Singapore kort tid før behandlingen og flyves til Danmark. På behandlingsdagen, 1-2 uger efter udredningen, overføres den beregnede behandlingsdosis til et hætteglas i en speciel plexiglaskasse, der yder strålebeskyttelse mod ß^--stråling (Figur 3).

I forbindelse med selve behandlingen anlægges der i lokalanalgesi et kateter i a. femoralis, og via dette kateter injiceres mikropartiklerne som planlagt ved udredningen. Injektionen foretages under røntgengennemlysning med alternerende injektion af mikropartikler og røntgenkontrast, således at kateterets position og flowforholdene kan overvåges.

Mikropartiklerne er resinbaserede partikler med en diameter på 20-60 mikrometer og med ⁹⁰Y bundet til deres overflade. ⁹⁰Y udsender ß^--stråling med en rækkevidde op til 12 mm (middelrækkevidde 2,5 mm), hvilket medfører en lokalt høj stråledosis. Radioaktiviteten fra ⁹⁰Y halveres på 64 timer, dvs. at 95% af stråledosis afgives i de første 12 døgn efter behandlingen. I reglen injiceres en aktivitetsmængde på 500-2.500 MBq fordelt på 10-50 mio. partikler.

Modsat andre anvendte isotoper udsender ⁹⁰Y ikke gammastråling. Der er alligevel mulighed for billeddannelse med gammakamera (eller SPECT) på baggrund af såkaldt bremsestråling. De resulterende billeder er mere uskarpe end ved gammaemitterende isotoper, men af tilstrækkelig kvalitet til at man kan vurdere, om der er behandlingsstof uden for leveren (Figur 2B). Yderligere er der mulighed for at foretage positronemissionstomografi (PET) på baggrund af en meget lille andel udsendte positroner [10]. I leveren, hvor koncentrationen af ⁹⁰Y er højest, kan man opnå billeder, som har god rumlig opløsning og er kvantitativt korrekte [11, 12] til vurdering af partikelfordelingen og potentielt beregning af den faktisk afsatte stråledosis [13] (Figur 2C).

BEHANDLINGSDOSIS

En individuel bestemmelse af ⁹⁰Y-aktivitetsmængden sikrer, at patienten bevarer tilstrækkelig leverfunktion, og at alvorlige bivirkninger undgås. En sjælden, men klinisk vigtig komplikation, som kan optræde 1-2 mdr. efter SIRT-behandlingen, er radioembolization-induced liver disease (REILD) [14, 15]; en strålingshepatitis med ikterus og ascites, der ikke skyldes galdevejsobstruktion eller tumorprogression. REILD er oftest forbigående, men yderst sjældne, fatale tilfælde er beskrevet.

Behandlingen resulterer i en inhomogen dosisfordeling med størst stråledosis ved tumoroverfladen. Derfor kan en høj middeldosis på 70 Gy erfaringsmæssigt tåles, idet store områder af normalt levervæv vil blive udsat for en betydelig mindre stråledosis [15-18]. Hos patienter med cirrose og derfor reduceret funktionel leverkapacitet opererer man med en reduceret grænseværdi for stråledosis på 40-50 Gy [15, 17]. Ved et tumor til normal-forhold > 3 kan der derfor opnås en for HCC tumordræbende stråledosis på 120 Gy [17].

Beregningsmodeller

Den hyppigst anvendte model er body surface area (BSA)-modellen [17, 19] , hvormed aktivitetsmængden alene beregnes ud fra patientens højde og vægt samt tumorandelen af det samlede levervolumen. For patienter med cirrose nedsættes den beregnede aktivitetsmængde med 30%, hvilket betragtes som sikkert og med god effekt på tumoren/tumorerne.

Ved partitionsmodellen [19, 20] tager man hensyn til optag i tumor i forhold til lever (tumor til normal-forholdet vurderet ud fra ^99mTc-MAA-skanningen) og angiver i modsætning til BSA-modellen en middelværdi for stråledosis til såvel rask lever som tumor. Modellen kan dog kun anvendes, når tumoren/tumorerne klart kan afgrænses. Potentielt kan den give en bedre behandling, idet stråledosis i raskt væv og tumor kan tilpasses, således at behandlingseffekten optimeres under hensyntagen til stråleinducerede bivirkninger.

KONKLUSION OG PERSPEKTIVER

Vi har beskrevet SIRT-behandlingen, som den er implementeret på Aarhus Universitetshospital. I den forbindelse er der indført en ny nuklearmedicinsk billeddiagnostik og invasive radiologiske procedurer til planlægning af behandlingen, og der anvendes særlige modeller til beregning af behandlingsdosis ved SIRT. På længere sigt forventes billedbaseret tredimensional dosisberegning [21, 22] at blive taget i klinisk anvendelse, således at dosis til den raske lever kan vurderes ud fra eksempelvis dosis-volumen-histogrammer (som anvendt ved ekstern stråleterapi), frem for at basere planlægningen på en middeldosis.

Visualisering af behandlingsstof ved bremsestrålingsscintigrafi og ⁹⁰Y-PET/CT er også muligt ved andre behandlinger med ⁹⁰Y som f.eks. intraarteriel injektion af ⁹⁰Y-DOTATOC til levermetastaser fra neuroendokrine tumorer (NET). Øvrige behandlinger med ⁹⁰Y,
såsom ⁹⁰Y-DOTATOC ved NET eller ⁹⁰Y-Zevalin ved non-Hodgkin-lymfomer, er systemiske terapier, hvor tumor- og kontrastoptag til normalvævet er lille [23-25]. Dette begrænser billedkvaliteten, og der skannes derfor ikke rutinemæssigt efter systemiske terapier med ⁹⁰Y.

SIRT er logistisk krævende, og det er altafgørende, at der er et veletableret multidisciplinært samarbejde og setup mellem hepatologer, interventionsradiologer og nuklearmedicinere.

Behandlingen er skånsom med få bivirkninger som kvalme, træthed og lette mavesmerter og kræver kun et døgns indlæggelse. SIRT er etableret ved behandlingen af HCC og neuroendokrin tumor-levermetastaser, og fremtidsperspektiverne er, at SIRT i større omfang kan anvendes ved sekundære leverkræftformer, herunder metastaser fra kolorektal cancer [26] og mammacancer [27, 28] , samt ved andre kræftformer f.eks. intrahepatiske kolangiokarcinomer [29]. Øvrige fremtidsperspektiver er, at SIRT vil kunne danne bro til levertransplantation eller anvendes ved downstaging med henblik på at gøre tumorer resektable, så patienten kan tilbydes en kurativ frem for en livsforlængende behandling [30].

Korrespondance: Gerda Elisabeth Villadsen. E-mail: gerdvill@rm.dk

Antaget: 18. oktober 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. januar 2017

Interessekonflikter:

TAKSIGELSER: Henrik Bluhme, Nuklearmedicinsk Afdeling og PET-Center, Aarhus Universitetshospital, og Ole Lajord Munk, Nuklearmedicinsk Afdeling og PET-Center, Aarhus Universitetshospital, takkes for frugtbare diskussioner og assistance omkring billeddannelse af ⁹⁰Y.