Ny behandlingsstrategi for patienter med primær, ikkeresektabel rectumcancer

Introduktion: Patienter med lokalt avanceret, ikkeresektabel rectumcancer (IRRC) har tidligere haft en meget dårlig prognose. Moderne behandlingsprincipper, som inkluderer præoperativ radiokemoterapi og efterfølgende total mesorektal excision, giver mulighed for radikal operation og dermed helbredelse hos en væsentlig del af patienterne.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en prospektiv registrering af IRRC-patienter, som blev behandlet med præoperativ radio-kemoterapi og efterfølgende resektion.

Resultater: Fra 1998 til 2000 blev 20 patienter med IRRC behandlet med højdosis strålebehandling suppleret med kemoterapi (UFT + leucovorin), og vurdering for resektabilitet blev foretaget 4-6 uger efter afsluttet strålebehandling. 60% af patienterne fik efterfølgende foretaget radikal resektion, hvilket er væsentligt flere end i en historisk kontrolgruppe.

Diskussion: Patienter med IRRC bør tilbydes intensiv præoperativ strålebehandling i kombination med kemoterapi. Vurdering af resektabilitet skal tidligst udføres efter fire uger. En sådan strategi med anvendelse af moderne kirurgiske teknikker øger muligheden for radikal operation og dermed helbredelse.

I Danmark diagnosticeres der 1.200 nye tilfælde af rectum-cancer hvert år [1, 2]. Den primære og vigtigste behandling er kirurgi. Efter radikal operation er henholdsvis 90%, 60% og 30% af patienterne med Dukes stadie A (T1-2 N0 M0 ), B (T3-4 N0 M0 ) og C (T1-4 N1-2 M0 ) i live efter fem år [1, 3]. Frekvensen af lokalrecidiv afhænger af den kirurgiske ekspertise og operationstype og var tidligere 30% eller højere [3, 4], men efter indførelsen af total mesorektal excision er frekvensen af lokalrecidiv i nyere serier ofte under 10% [2, 3, 5].

I det seneste årti er strålebehandling alene (RT) eller i kombination med kemoterapi (radiokemoterapi (RKT)) blevet anvendt i stigende grad. Formålet med præoperativ behandling kan både være at nedsætte frekvensen af lokalrecidiv, at øge overlevelsen, at øge muligheden for sfinkterbevarende operation, at give mulighed for efterfølgende radikal operation hos patienter med ikkeresektable tumorer og endelig at kurere patienter, hvor operation ikke er mulig [3].

Omkring 10% af patienterne har lokalt avanceret, ikkeresektabel tumor (IRRC) på diagnosetidspunktet. Prognosen for denne patientgruppe er meget dårlig med en medianoverlevelse på 9-18 måneder [6]. I en dansk randomiseret under-søgelse var den mediane overlevelse på 12 måneder, og kun to ud af 59 patienter fik efter RT foretaget radikal operation [7].

Resultaterne af flere undersøgelser tyder på, at man med høj præoperativ stråledosis (mindst 50 Gy/25 fraktioner), ofte i kombination med kemoterapi, kan gøre halvdelen af patienter med IRRC resektable [3] og dermed opnå mulighed for helbredelse. Samtidig med påbegyndelse af en vestdansk fase I- (og senere fase II-) undersøgelse ændrede vi derfor vores generelle behandlingsstrategi, og resultaterne heraf præsenteres.

Materiale og metoder

Alle patienter havde histologisk verificeret adenokarcinom og IRRC. Den primære tumor blev defineret som ikkeresektabel, hvis en erfaren kirurg ved klinisk vurdering fandt, at tumoren (primærtumor eller recidiv) var fikseret til nærliggende bløddele eller bækkenknogler, således at simpel resektion en bloc med naboorganer ikke var sandsynlig.

Materialet består af 20 patienter med IRRC (International Classification of Diseases C20.9), som løbende blev registreret og behandlet i henhold til retningslinjerne i en fase I/II-undersøgelse, hvori man vurderede kombineret strålebehandling og kemoterapi [8]. Der var ingen tegn på metastasering uden for det lille bækken ved røntgen af thorax, abdominal ultralydundersøgelse, computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MR)-skanning.

Strålebehandling

Strålebehandlingen blev givet med CT-baseret teknik med anvendelse af følgende definitioner: gross tumor volume (GTV): Makroskopisk identificerbart tumorvæv ved CT/MR-skanning og/eller klinisk undersøgelse og clinical target volume CTV): GTV + væv, som indeholder potentiel subklinisk sygdom. GTV blev behandlet med 60 Gy over 30 fraktioner og CTV med 48,6 Gy over 27 fraktioner. Der blev anvendt femfeltsteknik med et bagfrafelt og to sidefelter (1,8 Gy/dag mod CTV) med samtidig boost på to små sidefelter (0,2 Gy/dag mod GTV) og afsluttende boost på 6 Gy over tre fraktioner på de små sidefelter. Alle felter blev behandlet en gang daglig i fem dage om ugen, mens patienten lå på ryggen.

Kemoterapi

For at øge virkningen af RT blev der givet kapsler UFT (50-100 mg/m2 tre gange daglig) og levofolininsyre (7,5 mg tre gange daglig) på alle strålebehandlingsdage, altså fem dage ugentlig. Med peroral UFT kan der opnås samme serum- og tumorkoncentrationer af 5-fluorouracil, som der opnås med kontinuerlig infusion af 5-fluorouracil, men uden anvendelse af centrale infusionskatetre.

Vurdering af resektabilitet

Resektabilitet af tumoren blev vurderet ved rektal eksploration uden anæstesi foretaget af en erfaren kolorektal kirurg. Patienterne blev vurderet efter 4-6 uger.

Statistik

Der blev anvendt nonparametrisk statistik. Mediane værdier efterfølges af spændvidde, og overlevelsen blev beregnet med Kaplan-Meier-metoden Figur 1 .

Resultater

Fra april 1998 til januar 2000 behandlede vi 20 patienter (12 mænd og otte kvinder) med kombineret strålebehandling og kemoterapi (gruppe 2). Medianalderen var 65 år (31-76 år). En oversigt over de vigtigste patientdata ses i Tabel 1 .

Alle patienter fik den planlagte stråledosis på 60 Gy over 30 behandlinger på mediant 43 dage (39-49 dage). Ved klinisk vurdering efter mediant seks uger blev tumor hos 15 (75%) patienter fundet resektabel. Henholdsvis 12 (60%) og to (10%) patienter fik foretaget mikroskop isk radikal operation (R0) og makroskopisk radikal operation (R1), mens der blev efterladt synligt tumorvæv (R2) hos en patient.

Patienterne blev vurderet hver anden uge under strålebehandling. Der var ingen målelig knoglemarvstoksicitet. Kun en patient havde udtalte (grad 3) bivirkninger (kvalme og opkastning), men ellers blev der kun registreret milde bivirkninger: diare (30%), kvalme (65%), erytem (35%), dysuri (25%), smerter (40%) eller træthed (30%). Efter tre år var 55% af patienterne fortsat i live.

Diskussion

Omkring 10% af patienterne med adenokarcinom i rectum har IRRC uden tegn på fjernmetastaser på diagnosetidspunktet. Disse patienter kan ikke umiddelbart tilbydes operation, da tumoren er fikseret til knogle eller bløddele, der ikke lader sig fjerne ved en simpel en bloc-resektion, og ved primær operation vil der oftest blive efterladt synligt tumorvæv. For eksempel er tumorer med indvækst i vagina, uterus eller højt på urinblæren ikke defineret som ikkeresektable og ikke inkluderet i dette studie. Prognosen for denne patientgruppe er dårlig med en medianoverlevelse på 9-18 måneder [6, 7]. At skelne mellem egentlig IRRC (med tumor fast fikseret til andre organer) og store ikkefikserede tumorer kræver stor klinisk erfaring, men måske kan MR-skanning bidrage til en bedre udvælgelse af patienterne. Det er vores erfaring, at flere patienter rent faktisk kan findes egnede til radikal opereration, hvis man vurderer resektabilitet ved MR-skanning i stedet for ved rektal eksploration efter kombinationsbehandling. I perioden fra den 1. april 2002 til den 1. april 2003 har vi således foretaget R0-resektioner på tre patienter, hvor tumoren efter rektal eksplorationen blev vurderet som nonresektabel seks uger efter afsluttet kombinationsbehandling. Disse tre patienter blev alle vurderet med MR-skanning, som viste at tumoren sandsynligvis var resektabel.

Kortvarig præoperativ strålebehandling (25 Gy på fem behandlinger) nedsætter frekvensen af lokalrecidiv [5] og anvendes rutinemæssigt i Danmark til patienter med Dukes stadie B og C, hvis tumoren er lokaliseret i de nederste 10 cm af rectum [1]. Hvis strålebehandlingen gives med tre- eller firefeltsteknik, og operationen udføres inden for få dage efter afsluttet strålebehandling, er der kun få alvorlige bivirkninger [5]. Selv når der anvendes moderne operationsteknik, nedsættes frekvensen af lokalrecidiv [5], men der opnås ikke tumorsvind, og kortvarig intensiv RT kan derfor ikke anvendes til patienter med IRRC.

Langvarig RT (25-30 behandlinger) giver derimod mulighed for tumorsvind og dermed efterfølgende radikal operation [3]. Tilsyneladende findes der sammenhæng mellem dosis og effekt, således at en større stråledosis øger muligheden for tumorsvind [9, 10]. RKT er mere effektivt end RT alene, i hvert fald hos patienter, som får adjuverende behandling [6, 11]. Indgift af 5-fluorouracil, specielt kontinuerlig infusion, under RT øger kræftcellernes strålefølsomhed [12], og med peroral behandling (kapsler UFT) kan man på en nem måde, dvs. uden anvendelse af centrale katetre, opnå de samme serum- og tumorkoncentrationer af 5-fluorouracil, som der opnås med kontinuerlig infusion [12, 13]. Endelig vides det, at et langt tidsinterval fra afslutning af strålebehandling til operation (mindst seks uger) øger sandsynligheden for tumorsvind og dermed muligheden for radikal operation [14]. Effekten af denne ændrede behandlingsstrategi er vist i en række fase I- og II-undersøgelser, men disse resultater afhænger dog af graden af selektion, og vi afventer derfor endelig bekræftelse fra igangværende fase III-undersøgelser [1, 3].

Vores behandlingsstrategi er ændret på flere punkter, og derfor kan betydningen af de enkelte faktorer kan ikke angives. For at vurdere den samlede effekt af den ændrede behandlingsstrategi fandt vi frem til 29 patienter (16 mænd og 13 kvinder), som fra april 1987 til oktober 1998 havde fået behandling efter vores tidligere retningslinjer (Tabel 1): stråle-behandling alene (56 Gy) og vurdering af resektabilitet under eller kort efter afsluttet strålebehandling. Efter ny klinisk vurdering fik 17 (58%) patienter tilbudt operation, men kun seks (21%) fik foretaget R0-resektion, og kun 17% var i live efter tre år.

I forhold til tidligere har vi ændret stråleteknik og øget stråledosis. Desuden har vi kombineret strålebehandling med peroral kemoterapi og udsat operationen til mindst seks uger efter afslutning af strålebehandlingen for at få maksimal tumorsvind før operationen. Derved har vi opnået, at signifikant flere patienter kan opereres radikalt, og dette har bidraget til den forbedrede overlevelse, som er fuldt på højde med udenlandske overlevelsesdata. Vi kan dog ikke afgøre, hvilke enkeltfaktorer der har været afgørende for de forbedrede resultater af den nye behandlingsstrategi. Vi kender ikke udvælgelseskriterierne, der blev anvendt i de to grupper, og måske er de to patientpopulationer ikke sammenlignelige. De forbedrede resultater er der dog ingen tvivl om. Den relativt intensive præoperative behandling har heldigvis ikke øget den perioperative mortalitet, da der ikke blev observeret dødsfald inden for 30 dage efter operation. Den aktive behandlingsstrategi, der anvendes i dag, er således meningsfyldt [15]. Der er primært to strategier, der kan give yderligere fremskridt for disse patienter, dels en tidligere diagnose og dels yderligere forbedring af den kombinerede onkologiske og kirurgiske behandling. Sidstnævnte planlægges i form af fælles dansk fase I/II-undersøgelse, hvor man vil undersøge virkningen af den beskrevne strålebehandling i kombination med ny og mere intensiv kemoterapi.

Per Pfeiffer , Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

E-mail: per.pfeiffer@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 29. juli 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Kronborg O, Jakobsen AK. Cancer recti. Ugeskr Læger 2002;164:3046-8.
2. Harling H, Bülow S, Kronborg O et al. Behandling af cancer recti i Danmark 1994-1999. Ugeskr Læger 2004;166:368- 71.
3. Glimelius B. Chemoradiotherapy for rectal cancer - is there an optimal combination? Ann Oncol 2001;12:1039-45.
4. Bulow S, Moesgaard FA, Crone PO et al. Recidiv og overlevelse efter konventionel lav anterior resektion for cancer recti. Ugeskr Læger 2001;163:3793-7.
5. Kapiteijn E, Marijnen C, Nagtegaal I et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. New Eng J Med 2001;345:638-46.
6. Gunderson LL. Indications for and results of combined modality treatment of colorectal cancer. Acta Oncol 1999;38:7-21.
7. Overgaard M, Bertelsen K, Dalmark M et al. A randomized feasibility study evaluating the effect of radiotherapy alone or combined with 5-fluorouracil in the treatment of locally recurrent or inoperable colorectal carcinoma. Acta Oncol 1993;32:547-53.
8. Pfeiffer P, Jakobsen A. Concurrent UFT/leucovorin and curative intented radiotherapy (60 Gy) in patients with locally advanced rectal cancer (IRRC): a phase I/II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2000:255 (Abstr 992).
9. Mohiuddin M, Regine WF, John WJ et al. Preoperative chemoradiation in fixed distal rectal cancer: Dose time factors for pathological complete response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:883-8.
10. Glimelius B, Isacsson U, Jung B et al. Radiotherapy in addition to radical surgery in rectal cancer: evidence for a dose response effect favouring pre-operative treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:281-7.
11. Tveit KM. Radiotherapy in Rectal Cancer. Acta Oncol 1999;38:5-6.
12. Minsky BD. UFT plus oral leucovorin calcium (Orzel) and radiation in combined modality therapy. Int J Cancer 2001;96:1-10.
13. Sadahiro S, Suzuki T, Kameya T et al. A pharmacological study of the weekday-on/weekend-off oral UFT schedule in colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2001;47:447-50.
14. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J et al. Infuence of the interval between pre-operative radiation therapy and surgery on down-staging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: The Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:2396-402.
15. Lauerberg S. Cancer recti-behandling i Danmark - hvordan gør vi det bedre? Ugeskr Læger 2004;166:349.