Ny genteknologisk diagnostik af familiær gastrointestinal stromal tumor

Gastrointestinale stromale tumorer (GIST) udgør ca. 1% af de gastrointestinale cancere og udvikles fra mesenkymale celler i gastrointestinalkanalen. GIST er primært lokaliseret i ventriklen (60%) og tyndtarmen (20-30%), men kan også forekomme i colon, rectum og sjældent øsofagus. GIST forekommer oftest hos personer i 50-70-års-alderen [1]. Majoriteten af sporadiske GIST har somatisk (erhvervet) mutation i c-kit (85-90%) eller platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR-α)(3-5%). c-kit er et protoonkogen, og både c-kit og PDGFR-α koder for transmembrane tyrosinkinaser. Behandling af patienterne med tyrosinkinaseinhibitorer har forbedret prognosen betydeligt [2]. Tumorer med c-kit-protein-ekspression er CD117-positive, og mutationsanalyse af tumorvæv er en rutineanalyse. Tidligere blev GIST ofte forvekslet med leiomyomer.

Man ser sjældent familiær GIST med autosomal dominant arvegang, hvor der findes germ line (medfødt) mutation i c-kit eller PDGFR-α. Der er beskrevet 20 familier med mutation i c-kit og tre med mutation i PDGFR-α [3] (Tabel 1 ).

GIST forekommer i det sjældne arvelige Carney-Stratakis syndrom (prædisponering for GIST og paragangliomer), der forårsages af mutationer i succinate dehydrogenase subunits B, C eller D.

GIST indgår desuden i den sporadiske sygdom Carneys triade (GIST, pulmonale kondromer og ekstraadrenale paragangliomer), og der er øget risiko for GIST ved neurofibrimatose 1.

SYGEHISTORIE

En 72-årig mand blev henvist til genetisk rådgivning pga. GIST hos ham selv og i hans familie.

Patienten fik 39 år gammel foretaget tyndtarmsresektion pga. leiomyomer, og 63 år gammel blev han opereret for tyndtarmsperforation med fisteldannelse til en 13 × 7 × 8 cm stor tumorproces, der blev tolket som leiomyom. På serosa fandt man multiple fibromlignende knuder fra 0,5-1,5 cm i diameter. Alle tumorer viste ekspansiv vækst. Patienten blev pga. abdominalia opereret, da han var 68 år, og man fandt en tumor, der var 15 cm stor i diameter, i det lille bækken og multiple tumorer fra 0,5-3 cm i diameter spredt over hele tyndtarmsgebetet.

En histologisk undersøgelse viste mesenkymal CD117-positiv tumor. Diagnosen malign GIST blev stillet, og retrospektivt set har de foregående tumorer sandsynligvis været GIST. Der blev iværksat behandling med imatinib, der havde god effekt og resulterede i regression af tumoren. Øsofagus var svært dilateret, og patienten havde haft synkeproblemer i over 20 år.

Patientens søster fik som 54-årig mammacancer, som 58-årig fik hun dissemineret sygdom med knoglemetastaser, og der blev iværksat medicinsk behandling. Da hun var 65 år, blev hun magnetisk resonans-skannet pga. rygsmerter, og der blev påvist knogle-metastaser. Som bifund fandt man en tumor i abdomen. Hun blev opereret, og midtvejs på tyndtarmen fandt man en tumor, der var 16 cm stor i diameter. Der blev foretaget tyndtarmsresektat og bilateral salpingooforektomi. Oralt for tyndtarmstumoren op til Treitz' ligament var der 50-100 fibromlignende elementer med største diameter på 2 cm. Histologisk undersøgelse af tumoren viste malign GIST, og i plexus myentericus sås en bred bræmme af atypiske spindelformede formodede Cajalceller. Der blev iværksat imatinibbehandling, som havde god effekt på GIST, men patienten døde 66 år gammel af pneumocystisk carinii-infektion.

De to søskendes far døde som 49-årig af ventrikelcancer med metastaser til omentet. Det har ikke været muligt at finde den histologiske diagnose.

De to søskende havde en germ line missense -mutation i c-kit: c.1924 A > G, p.Lys642Glu (Figur 1 ). Mutationen er lokaliseret i det første tyrosinkinasedomæne og inducerer konstitutiv fosforylering af c-kit. Denne mutation er tidligere beskrevet hos tre familier med GIST [4, 5]. Der er i familien foretaget præsymptomatisk testning, og hos mutationspositive, asymptomatiske personer er der iværksat et kontrolprogram med kapselendoskopi og gastroskopi hvert andet år, og ved relevante symptomer vil der blive udført positronemissionstomografi/computertomografi.

Der er ikke oplysninger om pigmentforandringer eller hudlidelser hos ovennævnte familie.

DISKUSSION

Ovenstående sygehistorie illustrerer vigtigheden af at spørge til familieanamnese hos patienter med GIST. Ofte ses der hudsymptomer såsom pigmentforandringer ved germ line -mutationer i c-kit, men det var ikke tilfældet hos patienten i den her omtalte sygehistorie. Ved familiær GIST med germ line -mutation kan man ved hjælp af præsymptomatisk gentest detektere risikopersoner, så kontrolprogram og eventuel tidlig behandling kan iværksættes.

Symptomerne ved GIST er ofte ukarakteristiske abdominalia, og derved er kendskab til højrisikopersoner af afgørende betydning for hurtig diagnostik og behandling.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Karin Wadt , Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: karin.wadt@rh.regionh.dk

ANTAGET: 22. november 2011

FØRST PÅ NETTET: 23. januar 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Monges G, Bisot-Locard S, Blay JY et al. The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Bull Cancer 2010;27;E16-22.
2. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastroin testinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21;4342-9.
3. Veiga I, Silva M, Vieira J et al. Hereditary gastrointestinal stromal tumors sharing the KIT exon 17 germline mutation p.Asp820Tyr develop through different cytogenetic progression pathways. Genes Chromosomes Cancer 2010;49;91-8.
4. Vilain RE, Dudding T, Braye SG et al. Can a familial gastrointestinal tumour syndrome be allelic with Waardenburg syndrome? Clin Genet 2011;79;554-60.
5. Isozaki K, Terris B, Belghiti J et al. Germline-activating mutation in the kinase domain of KIT gene in familial gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000;157;1581-5.