Ny teknik ved behandling af primær hyperparatyroidisme

Guldstandarden ved operativ behandling af primær hyperparatyroidisme er bilateral halseksploration med frilægning af alle fire glandler. På baggrund af forbedret billeddiagnostik med højopløsningsultralydskanning og sestamibiscintigrafi samt mulighed for intraoperativ parathyroideahormonmåling er der fremkommet nye fokuserede minimalt invasive operationsmetoder med såvel konventionel som endoskopisk teknik. Der er også beskrevet torakoskopiske indgreb for mediastinale parathyroideaadenomer, og endelig er alkohol- og laserablation lanceret som alternativer til kirurgi. Der gives et overblik over de forskellige metoder. Indikationer og kontraindikationer for minimalt invasiv paratyroidektomi ligger ikke fast, men forekomst af struma, tidligere halskirurgi og mistanke om multiglandulær sygdom taler imod anvendelsen. Den foreliggende dokumentation for sikkerhed og effektivitet for metoderne er utilstrækkelig, og dette spørgsmål vil først kunne besvares, når der foreligger resultater fra randomiserede studier.

Guldstandarden for operation ved primær hyperparatyroidisme (PHPT) er bilateral halseksploration med frilægning af alle fire parathyroideakirtler. Ved adenom, som er årsag til sygdommen hos ca. 85%, fjernes kun den pågældende kirtel. Ved hyperplasi bortopereres som regel 31/2 glandel. Med denne strategi uden præoperative lokalisationsstudier er succesraten høj med kurativt resultat hos 95-97% af patienterne [1]. Indgrebet udføres igennem en 4-5 cm lang incision med et godt kosmetisk resultat. Indlæggelsestiden er typisk 2-4 dage, og der er få postoperative komplikationer.

Billeddiagnostisk er der i de seneste ti år sket en markant udvikling. Det er i dag muligt at lokalisere parathyroideaadenomer hos hovedparten af patienter med PHPT ved højopløsningsultralydskanning (UL) [2] og/eller sestamibiscintigrafi [3]. Disse undersøgelser har en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet, og ved konkordante resultater er der positive prædiktive værdier på op mod 100% [2, 4]. Dette har tilskyndet til udvikling af nye operative teknikker, såkaldt minimalt invasiv parathyroideakirurgi (MIP), der omfatter unilateral eksploration, radioguided operation (operation vejledt af gammaprobe efter sestamibiindgift) og videoassisteret endoskopisk paratyroidektomi. Derudover er der fremkommet ikkeoperative teknikker såsom alkohol- og laserablation.

Formålet med denne artikel er at give et overblik over disse nye behandlingsteknikker og at sætte dem i relation til den traditionelle kirurgiske behandling.

Materiale og metoder

De nye behandlingsmetoder beskrives kort, og den foreliggende evidens for anvendelsen fremlægges. Som baggrund er der pr. 1. maj 2004 foretaget en søgning på MEDLINE med søgekriterierne: (hyperparathyroidism OR parathyroid *) AND (endoscop * OR video * OR [minimal * AND invasive ] OR unilateral OR radio * OR [direct * parathyroidectomy ] OR thoracoscop *). Samtidig blev der søgt på Cochrane-biblioteket med søgeordet paratyroidectomy. For ikkeoperative behandlingsteknikker er der på MEDLINE anvendt søgekriterierne: (hyperparathyroidism OR parathyroid*) AND (ethanol* OR alcohol* OR laser*). Kun engelsk- eller dansksprogede artikler med abstrakter er medtaget. Når søgeord er markeret med * betyder det, at alle mulige endelser på ordet inkluderes. Artikler, der er medtaget i internationale reviews , men ikke kommer frem ved vores søgning, er også inkluderet.

Minimalt invasiv parathyroideakirurgi
Konventionel operativ teknik

Den etablerede standard med bilateral eksploration (BE) ved operation for PHPT blev allerede udfordret i 1980'erne af Tibblin et al [5]. De undlod eksploration på den modsatte side, hvis de på den første side fandt et adenom. Fundet blev bekræftet med frysemikroskopi kombineret med farvemetoden »oil-red-O«. Der udførtes ikke lokalisationsstudier, hvorfor kun ca. halvdelen af patienterne undgik bilateral eksploration.

Unilateral fokuseret operation

Konventionel operativ teknik (KO) vandt ikke rigtigt indpas, men de forbedrede lokalisationsmuligheder i 1990'erne har ledt til fornyet interesse for mere målrettede operationer. Størst udbredelse har den unilaterale fokuserede operation (FO) vundet [6]. Ved denne metode går man ind via en lille lateral incision (1,5-2 cm). Patientens nakke ekstenderes ikke i samme grad som ved den konventionelle teknik, og adgangen til operationsfeltet skabes imellem m. sternocleidomastoideus og prætrakealmuskulaturen. Mange anvender peroperativ UL, og som regel benyttes peroperativ bestemmelse af parathyroideahormon (iPTH) efter fjernelse af et adenom som kontrol af, at patienten ikke har multiglandulær sygdom. Er faldet i iPTH i løbet af 5-10 min ikke mindst 50-80% [7], er der stor sandsynlighed for, at der er mere end en patologisk kirtel, hvilket derfor som regel fører til, at incisionen udvides og bilateral eksploration udføres. FO kan evt. udføres i lokalanæstesi [8] og ambulant [9].

Radioguided fokuseret operation

FO kan kombineres med peroperativ lokalisation med technetiummærket sestamibi. Radioguided fokuseret operation (RFO) forudsætter, at der 11/2 -3 timer før indgrebet indgives 500-750 MBq af stoffet. Aktiviteten i den patologiske glandel detekteres med gammaprobe [10]. Den operative teknik er i øvrigt som beskrevet for FO. Metoden udføres ofte i lokalanæstesi.

Endoskopisk operation

Denne metode blev beskrevet i 1996 af Gagner [11]. Lejringen er som ved FO. Endoskopisk operation (EO) udføres under CO2 -insufflation. Den første 5-mm-trokar anbringes i midtlinjen lige over inscisura jugularis. Den placeres under platysma, og når den er på plads, skabe s et rum foran prætrakealmusklerne ved hjælp af stumpdissektion med spidsen af skopet og hjulpet af et overtryk på 12-15 mmHg. Herefter indføres to evt. tre 2-3-mm-trokarer til instrumentering (Figur 1 ). Som ved FO dissekeres ned mellem m. sternocleidomastoideus og prætrakealmusklerne. Denne del af operationen udføres med et reduceret tryk på 8-10 mmHg. Små adenomer kan fjernes igennem 5-mm-porten, mens fjernelse af større forandringer fordrer en mindre udvidelse af den centrale incision. Metoden kan benyttes bilateralt og udføres i generel anæstesi.

Videoassisteret operation med central adgang

Ved den videoassisterede operation med central adgang (VOC), som er udviklet af Miccoli et al , udføres en del af operationen åbent og en del med endoskopisk teknik [13]. Gennem en 15 mm lang incision over jugulum åbnes der imellem prætrakealmusklerne. Der placeres en 10-mm-trokar og appliceres et kortvarigt CO2 -tryk på 12 mmHg, hvorved et spatium omkring thyroidea etableres. Man fjerner nu trokaren og arbejder videoassisteret igennem den lille incision med fine instrumenter og et 5-mm-endoskop (Figur 2 ). Der kan eksploreres på begge sider. Som regel benyttes der generel anæstesi, men lokalbedøvelse kan anvendes [14]. I en modificeret version indføres 5-mm-optikken igennem en trokar, som anbringes kaudalt for den primære incision [14]. På den måde får man et større operativt felt til rådighed.

Videoassisteret operation med lateral adgang

Metoden videoassisteret operation med lateral adgang (VOL), der er udviklet af Henry et al [15], er tidligere beskrevet i Ugeskriftet [16]. Igen undlades ekstension af nakken ved lejring. Der anlægges en 12-mm-incision ved forkanten af m. sternocleidomastoideus. Dissektionen udføres medialt for denne muskel til rummet omkring thyroidea. Herefter indføres en 10-mm trokar med tilhørende optik. To 2-3-mm-trokarer placeres over og under optikken ved kanten af sternokleiden til instrumenteringen (Figur 3 ). Der benyttes et overtryk på 8 mmHg (CO2 ). Når adenomet er frilagt (Figur 4 ) fjernes trokar og optik, og den sidste del af operationen med afligering af karrene m.m. foretages åbent. Man kan dog også udføre den sidste del af operationen endoskopisk. Det er muligt at eksplorere begge glandler på den pågældende side, men finder man ikke et adenom, vil man som regel konvertere til åben procedure.

Sikkerhed og effektivitet af minimalt invasiv parathyroideakirurgi

I alt 289 referencer modsvarer de anvendte søgekriterier. Af disse er 125 artikler, der beskriver patientmaterialer. I en oversigt fra 2001 [17] blev den foreliggende litteratur nøje gransket med henblik på effektivitet og sikkerhed af MIP sammenlignet med BE af en gruppe fra The Royal Australasian College of Surgeons. Deres søgning med kriterier, som svarer til dem vi har anvendt, strakte sig til august 2000. De havde som udgangspunkt 149 artikler, men efter gennemgang fandt de, at kun 31 artikler kunne inkluderes, og der var kun et randomiseret studium, hvor VOC og BE var sammenlignet [18]. De øvrige studier var ligeligt fordelt mellem case-kontrol-studier og patientserier uden kontrolmateriale (FO eller KO [21], RFO [4], EO, VOL eller VOC [6]). De fandt, at det randomiserede studium kun gav få entydige svar pga. et relativt lavt patientantal (n = 38). Effektiviteten for VOC synes dog at være lige så høj som for BE, og operationsvarigheden var kortere. Med hensyn til sikkerhed kunne der ikke drages konklusioner, idet antallet af komplikationer var lavt i begge grupper (VOC og BE): recurrensparese en ud af 0, hypokalcæmi en ud af tre, feber en ud af fire. Patienterne registrerede mindre smerte efter VOC end efter BE. I de øvrige arbejder blev der peget på, at fordelene ved MIP formentlig er: færre i generel anæstesi, mindre ekstensive halsindgreb, kortere indlæggelser og bedre kosmetik, men den australske gruppes samlede vurdering var, at større randomiserede undersøgelse skal foreligge, før endelige konklusioner om effektivitet og sikkerhed kan drages. Siden august 2000 er der publiceret 72 artikler med MIP-patientmaterialer. Hovedparten omhandler patientserier uden en kontrolgruppe. Der er et randomiseret studium [19] af FO versus BE og syv case-kontrol-studier [6, 20-25] (Tabel 1 ). I Bergenfelz ' undersøgelse randomiseredes imellem KO og BE. KO-patienterne fik foretaget sestamibiscintigrafi, mens patienter i kontrolgruppen ikke fik foretaget lokalisationsstudier.

I interventionsgruppen udførtes peroperativ PTH-måling. KO kunne gennemføres hos lidt under to tredjedele i interventionsgruppen. At der hos så forholdsvis mange patienter måtte konverteres til bilateral operation skyldtes, at man også forsøgte KO hos patienter med negativ scintigrafi, samt at sensitiviteten ved denne undersøgelse var forholdsvis lav (71%). Der var færre patienter i interventionsgruppen med umiddelbar postoperativ hypokalcæmi. I øvrigt var der ikke forskel grupperne imellem. Der er dog ikke foretaget nogen opfølgning af patienterne. Som det fremgår af Tabel 1, peger resultaterne af case-kontrol-studierne på, at MIP kan gennemføres på mere end to tredjedele i udvalgte patientmaterialer. De bedste resultater opnås, når der er foretaget sikker præoperativ lokalisation med såvel sestamibiscintigrafi som UL [6, 24].

Den foreliggende litteratur giver ikke noget entydigt svar på, hvor mange PHPT-patienter, der vil kunne behandles med MIP. I et enkelt arbejde vurderedes det dog, at omkring halvdelen af en uselekteret patientgruppe med PHPT er uegnede til MIP pga. sygdommens karakter eller komorbiditet [26].

Indikationer og kontraindikationer for MIP ligger ikke fast, men forekomst af struma, tidligere halskirurgi og mistanke om multiglandulær sygdom taler imod anvendelsen. I jodfattige områder er forekomst af struma en væsentlig årsag til, at kun ca. en tredjedel af alle patienter kan tilbydes MIP [23], og man må imødese, at dette forhold også har betydning ved indførelse af metoden her i landet.

Samlet finder vi, at den foreliggende dokumentation for sikkerhed og effektivitet af MIP er utilstrækkelig, og der er specielt intet grundlag for at sammenligne de forskellige operative strategier ved MIP. Vi må konkludere, at det på det foreliggende evidensgrundlag ikke er muligt at afgøre, om MIP er lige så sikker og effektiv som konventionel kirurgi. Resultater fra randomiserede studier må afventes.

Omkostningseffektivitet

I forhold til bilateral operation udført uden forudgående lokalisationsstudier er der næppe tvivl om at MIP er mere omkostningstung, da der typisk foretages udredning med såvel sestamibiscintigrafi som UL samt intraoperativt udføres PTH-måling. Merudgifterne hertil kan synes ganske betydelige, men i det svenske randomiserede studium [19] var de samlede omkostninger pr. patient kun beskedent højere i den unilaterale gruppe, hvor der benyttedes sestamibiscintigrafi og intraoperativ PTH-måling end i den konventionelle gruppe, hvor ingen af disse metoder anvendtes (2.258 USD vs. 2.097 USD, ikkesignifikant). I dagens Danmark får en stor del af de patienter, der på traditionel vis opereres, allerede udført lokali sationsstudier og foretaget intraoperativ PTH-måling til trods for et manglende evidensgrundlag, så en sammenligning som ovenfor refereret synes ikke at være helt meningsfyldt. Hvis der generelt udføres lokalisationsstudier hos alle, kan MIP formentlig udføres med et lavere omkostningsniveau end BE [24, 25]. I Udelsmans studium [24] var udgifterne pr. patient i den unilaterale gruppe kun halvdelen af de tilsvarende udgifter for bilateral operation (besparelse på 2.693 USD pr. patient). Forskellen fremkom som følge af hurtigere udskrivelse i FO-gruppen, der blev opereret i lokalanæstesi. Det er også dokumenteret, at RFO i lokalanæstesi fører til kortere hospitalsophold [9, 27-29].

MIP med endoskopisk teknik kræver specielt udstyr. De fleste afdelinger vil dog være i besiddelse af det grundlæggende laparoskopiske udstyr, og merudgifterne til de specielle miniporte og endoskopiske instrumenter er beskedne. Der er overvejende tale om flergangsudstyr [12]. Der er ikke foretaget nogen reelle undersøgelser af omkostningseffektivitet af endoskopisk teknik i forhold til den konventionelle procedure. Miccoli opgjorde i sit randomiserede studium udgifterne pr. operation til at være 1.720 USD for VOC mod 1.910 USD for BE. I dette var dog ikke indregnet udgifterne til lokalisationsstudier. Forskellen fremkom fortrinsvist som et resultat af kortere operationsvarighed, idet der er benyttet minutpris for benyttelsen af operationsstuen. Tager man i betragtning, at disse operationer udføres i generel anæstesi, og antager man, at sestamibiscintigrafi og iPTH-måling er standard, må de samlede hospitalsudgifter pr. patient være ret sammenlignelige.

Kosmetiske resultater

Det er opfattelsen, at det kosmetiske resultat efter MIP er bedre end efter BE. I en enkelt undersøgelse har man forsøgt at belyse dette spørgsmål. Henry et al foretog telefoninterview ca. ni måneder efter operation af 60 patienter opereret med VOL og 61 patienter, der havde fået foretaget konventionel operation [21]. 75% af VOL-gruppen mod 67% af BE-gruppen angav, at det kosmetiske resultat var fortræffeligt. På en skala fra et til ti lå VOL-patienterne på 9,72 og BE-patienterne på 9,16. Forfatterne fremhæver da også, at en veludført operation via Kochers kravesnit sjældent efterlader et skæmmende ar. Trods det er der i Japan gjort forsøg med EO, hvor portene placeres i aksillen eller på thoraxvæggen for helt at undgå ar på halsen [30].

Torakoskopisk paratyroidektomi

MEDLINE-søgningen på torakoskopisk operation for PHPT gav 15 resultater. Det drejer sig om kasuistiske meddelelser og små patientserier. Selv om 85% af de mediastinale parathyroideaadenomer er lokaliserede i eller omkring thymus [31], er præoperativ lokalisation, typisk med sestamibiscintigrafi og MR-skanning eller CT afgørende for succes ved indgrebet. Patienten ligger i sideleje og ventileres via dobbeltløbet tube. Der anvendes 3-4 porte indført i intercostalrummene 4-8 (Figur 5 ). Indgift af sestamibi præoperativt og peroperativ detektion med gammaprobe kan hjælpe med lokalisering af adenomet [32]. Der er tilsyneladende en forbavsende høj succesrate. Således lykkedes operationen i alle syv tilfælde i den største publicerede serie [33]. Indlæggelsestiden er kort, og der er beskrevet meget få komplikationer til indgrebet [33]. Dette i modsætning til åben procedure med sternotomi, hvor knap 20% af patienterne oplever komplikationer [34].

Ikkeoperativ behandling

Destruktion af hyperfungerende parathyroideavæv ved UL-vejledt alkoholinjektion har vundet et vist indpas i behandlingen af sekundær hyperparathyroidisme ved nyreinsufficiens. Ved PHPT er indikationerne for denne teknik begrænset til patienter, hvor den operative risiko vurderes høj [35, 36]. Selv om en betydelig patientandel umiddelbart bliver normokalcæmiske, er recidivhyppigheden betydelig større end efter kirurgi. Således var kun 12 af 36 patienter normokalcæmiske efter mediant 16 måneder i et materiale publiceret fra Mayo Clinic [35]. Risikoen for recurrensparese kan ikke negligeres ved denne teknik. Forbigående symptomer er hyppige, og permanent skade synes også hyppigere end efter kirurgi [37]. Hvis åben operation er et alternativ, er der derfor grund til at være tilbageholdende. Blandt 11 patienter, som blev opereret efter forsøg på alkoholablation, fik to således permanent recurrensparese, hvilket uden tvivl hænger sammen med, at feltet var vanskeligt tilgængeligt pga. fibrose [38].

Der er sporadisk beskrevet andre ikkeoperative teknikker, som evt. kan anvendes hos patienter, hvor kirurgi ikke findes indiceret. Disse omfatter bl.a. perkutan laserkoagulation [39] og alkoholembolisering. Sidstnævnte metode har været anvendt ved mediastinale adenomer [40]. Ingen af disse former for behandling har dog fået den store udbredelse.

Konklusion

Udviklingen af effektive lokalisationsmetoder med sestamibiscintigrafi og højopløsnings-UL og iPTH-måling har åbnet mulighed for udviklingen af en række forskellige MIP-teknikker ved behandlingen af PHPT, som giver løfte om forbedrede behandlingsresultater i form af kortere hospitalsophold og bedre kosmetiske resultater. Den præoperative billeddiagnostik dog fortsat en limiterende faktor, idet lokalisation af de mindste adenomer endnu ikke er mulig. Indikationsområdet og metodernes indbyrdes afgrænsning er heller ikke afklaret, og randomiserede, kontrollerede undersøgelser savnes.

Peer Christiansen , Mamma-Endokrinkirurgisk Sektion, Kirurgisk Afdeling L, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C.
E-mail: peer.christiansen@dadlnet.dk

Antaget: 12. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Clark OH. Surgical treatment of primary hyperparathyroidism. Adv Endocrinol Metab 1995;6:1-16.
2. Haber RS, Kim CK, Inabnet WB. Ultrasonography for preoperative localization of enlarged parathyroid glands in primary hyperparathyroidism: comparison with (99m)technetium sestamibi scintigraphy. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:241-9.
3. Denham DW, Norman J. Cost-effectiveness of preoperative sestamibi scan for primary hyperparathyroidism is dependent solely upon the surgeon