Ny viden om smertesystemets mekanismer

Vor viden om smertesystemets funktion er markant forøget i de seneste 10-15 år. Fra at smertesystemet blev opfattet som en statisk struktur, ved vi i dag, at centralnervesystemet kan undergå væsentlige neuroplastiske ændringer. Disse ændringer kan omfatte bl.a. øget synaptisk effektivitet, op- og/eller nedregulering af peptider i gangliet samt forøget og/eller reduceret ekspression af receptorer. Manifestationerne af disse ændringer er bl.a. overfølsomhed for berøring (allodyni) samt forøget reaktion på en smertepåvirkning (hyperalgesi) - konditioner, som i dag kun responderer marginalt på konventionel behandling. Denne type reaktioner ses fx i forbindelse med neuropatiske smertetilstande. Den forøgede viden om smertesystemets neurobiologi må forventes at resultere i udvikling af nye, mere specifikke analgetika.

.

Smerter beskytter på den ene side organismen mod fare og kan på den anden side være årsag til forringelse af personers livskvalitet. Smertesansen er vigtig, da den beskytter organismen mod skade, og uden den var alt liv for længst udslettet.

Smerter er den hyppigste årsag til, at personer opsøger en behandler, og det er stipuleret, at 67% af alle konsultationer har smerte som primærårsag.

Smertebehandling og -forskning er et multidisciplinært område, der omfatter aspekter lige fra neurotransmittere via blokader til psykoterapi. Større viden om smertens neurobiologiske, -fysiologiske og -psykologiske mekanismer er af afgørende betydning for bedre smertebehandling. De socioøkonomiske problemer, der er relateret til smerter, er store og må forventes at blive endnu større i fremtiden pga. ændring i samfundenes demografiske profil.

Smerten er en perception med mange paradokser, og man mente tidligere, at smertesystemet var et statisk system, som ikke kunne undergå forandringer - et fast, stabilt system fra følelegeme til kortikal repræsentation. Denne opfattelse har ændret sig markant i de seneste 10-15 år, og det er i dag almindelig anerkendt, at smertesystemet kan undergå neuroplastiske forandringer og udvikle hypersensibilitet. Selv om vores viden er blevet markant bedre, er den stadigvæk langtfra tilstrækkelig, og mange patienter må leve med intraktable kroniske smerter.

Der er i nyere tid ikke sket meget mht. til udvikling af nye analgetika, men forøget erkendelse vedrørende basale mekanismer og receptorsystemer må betyde, at nye præparater finder vej til markedet. Håbet i fremtiden er at udvikle nye stoffer, som binder på receptorpopulationer, der specifikt er relaterede til smertetransduktion, -transmission og/eller -perception.

Basal smertefysiologi

Det er ikke målet med denne oversigtsartikel at gennemgå den basale smertefysiologi i detaljer - dette er tilstrækkelig belyst andre steder (1-3). Der vil dog blive givet en kort introduktion til nogle basale fysiologiske forhold med fokus på de smertemekanismer, som er blevet afdækket de seneste år, samt til hvorledes mekanismerne kan studeres i forbindelse med eksperimentelle og kliniske undersøgelser af mennesker. Der vil blive fokuseret på perifere og spinale mekanismer. Artiklen gør op med den opfattelse, at smertesystemet er en statisk struktur, og der vil blive givet eksempler på den omfattende plasticitet, som smertesystemet udviser, samt på hvorledes dette kan have implikationer på smertebehandlingen.

Det perifere smertesystem

Nociception inkluderer de fysiologiske processer fra eksitation af smertereceptorerne (nociceptorer), impulstransmissionen og central processering til perceptionen. Smerten er den samlede subjektive opfattelse af alle disse processer.

Det er velkendt, at kutan smerte kan opfattes som stikkende eller brændende, hvilket indikerer, at der er forskellige baner, som leder smerteimpulserne (Fig. 1). Den stikkende smerte ledes til rygmarven med en hastighed på ca. 10-20 m/s og den brændende med en hastighed på kun 1-2 m/s. Den stikkende smerte ledes ad de tynde myeliniserede Ad-fibre og den brændende smerte ad de umyeliniserede C-fibre. De to typer smerter responderer eksempelvis forskelligt på morphin, hvilket indikerer, at deres centrale terminaler også er forskellige. Responskarakteristikken og fyringstærsklerne for disse to receptorpopulationer er forskellige, og de seneste års forskning har vist, at der findes to subtyper af Aδ-nociceptorer og et antal (3, 4) subpopulationer af C-nociceptorer. Disse nociceptorer er normalt polymodale, dvs. at de responderer på forskellige kombinationer af kemisk, termisk og/eller mekanisk stimulation. Transduktionsmekanismerne (ionkanalkomplekser) (4) i receptorernes membraner er ikke velkarakteriserede, men i fremtiden kunne den perifere receptorer (fx opioid, N-methyl-D-aspartate [NMDA], alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid [AMPA] og gammaaminosmørsyre [GABA]) være et mål for nye smertebehandlingsprincipper (5).

Mikroneurografiske studier (måling fra enkelte nervefibre) har vist, at fyringsfrekvenser over et vist niveau fra enkelte nociceptive afferenter korrelerer med den subjektive opfattelse af smerteintensiteten. Det er dog sådan, at en given mekanisk udløst fyring fra en C-nociceptor giver mindre smerte end den samme fyring udløst med varme. Dette illustrerer, at smerteprocesseringen udsættes for massiv central modulation - fx som her gennem interaktionen mellem mekanisk og nociceptivt input. Et andet paradoks kunne være, at en langvarig nociceptiv mekanisk påvirkning resulterer i receptoradaptation med reduceret neuronal fyring til følge, men smerten opfattes modsat som stigende over tid pga. centrale summations (integrations)-mekanismer.

Vævsskade

Ved aktivering af nociceptorerne (som normalt er frie nerveender) sker der en lokal frigivelse af inflammatoriske mediatorer fra såvel det omkringliggende væv (fx bradykinin eller histamin fra mastcellerne) som fra nervecel len (peptider). En nociceptive afferent har tilknyttet et netværk (kolateraler) af nociceptorer, som dækker et vist område (op til et par cm2 ). Disse kolateraler bliver antidromt aktiverede, når én receptor aktiveres. Denne antidrome aktivering af receptornetværket resulterer i frigivelse af vasoaktive peptider (fx substans P) fra receptoren, hvilket medfører neurogen inflammation. Den neurogene inflammation kan hæmmes ved at blokere nerveledningen i kolateralerne eller ved at stoppe den aksonale transport af peptider ved en denervering (2, 6). Den neurogene inflammation antages i dag at spille en væsentlig rolle ved en række sygdomme som fx psoriasis og reumatoid arthritis. For eksempel minimeres en psoriasisplaque, hvis området denerveres.

Den perifere receptors fyringstærskel er imidlertid ikke statisk, men kan reduceres i forbindelse med vævstraume - høj/lav temperatur, ultraviolet stråling eller mekanisk/kemisk påvirkning. En række af de kemiske mediatorer, som frigives i forbindelse med inflammation (fx bradykinin, serotonin, histamin, adenosin og katakolaminer) kan aktivere og sensitisere nociceptorerne. En sådan perifer sensibilisering er normalt forbigående, medmindre der foreligger persisterende inflammatoriske reaktioner i vævet (fx ved reumatoid arthritis). Nociceptorer udviser normalt ikke spontan fyring, men dette kan ske i forbindelse med sensibilisering. I forbindelse med inflammatoriske reaktioner er det blevet påvist, at normalt inaktive (silent) nociceptorer kan aktiveres (7, 8). De nye receptorer i det perifere neuronale netværk bidrager til det samlede nociceptive input (spatial summation) til centralnervesystemet og må forventes at have en betydning.

I forbindelse med inflammatoriske tilstande forøges fx den aksonale transport af opioidreceptormolekyler fra gangliet med en opregulering af opioidreceptorer i den perifere terminal til følge. Dette har været rationalet for klinisk anvendelse af perifere opioider (fx intraartikulært) i forbindelse med inflammatoriske tilstande. Opioidmedieret perifer inhibition af receptoreksitabiliteten vil ligeledes reducere frigivelsen af excitatoriske pro-inflammatoriske neuropeptider.

Syntetisering af peptider i dorsalrodsgangliet (DRG) spiller en stor fysiologisk rolle for smertesystemets tilstand såvel perifert som centralt. Eksempelvis bliver kun ca. 20% af den excitatoriske neurotransmittersubstans P, som er syntetiseret i DRG, transporteret til dorsalhornet. Resten bliver ledt perifert. I forbindelse med inflammatoriske tilstande ses opregulering af substans P (og fx calcitonin gene-related peptide [CGRP]) i DRG og dermed i de nociceptive afferenter (Tabel 1).

Nerveskader

Neuropatier som følge af toksisk, traumatisk eller metabolisk skade på perifere nerver kan også resultere i ændringer af smertesystemet. Umiddelbart ville man forvente, at en nerveskade resulterer i reduceret sensibilitet, men uheldigvis kan der i nogle tilfælde udvikles smerter og hyperalgesi (forøget smerte ved en given påvirkning). Hyperalgesien er af natur forskellig fra den, der kan udvikles i forbindelse med inflammation. Der er normalt ikke tale om en reduceret fyringstærskel af receptoren, men om hyperalgesi ved kraftige mekaniske og termale stimulationer (8, 9).

Efter en perifer nervelæsion udvikles allerede inden for få dage udløbere eller axonfilamenter fra det proksimale axonsegment. Såfremt der etableres kontakt med det distale axonsegment, er regenerationen sikret. Den proksimale ende af axonet kan udvikle hyperalgesi (både Aδ- og C-fibre), hvilket kan skyldes en akkumulation af transduktionsmolekyler, som ledes til terminalen gennem aksonal transport. Det er også et konsistent fund, at ekspressionen af receptorer, neurotransmittere og ionkanaler i gangliet ændres efter nerveskader. Under normale forhold er de nociceptive afferenter ikke adrenalinfølsomme, men efter traumatisk skade på en perifer nerve kan den blive adrenalinoverfølsom og øge den spontane nociceptive aktivitet (3). Hvorledes denne sensitivitet udvikles er ikke klart, men en bedre forståelse af mekanismerne ville være af stor klinisk interesse. Axonudløbere kan også vokse tilbage mod den intakte perifere nerve ved neuromdannelse, og nerven kan fyre spontant samt blive overfølsom. En sådan spontan fyring kan sekundært generere central hyperexcitabilitet med kutan overfølsomhed til følge.

I forbindelse med skader på den perifere nerve sker der stor regulering i DRG-syntesen af excitatoriske og inhibitoriske peptider (Tabel 1). For eksempel forekommer der et reduceret niveau af substans P (og fx CGRP) i C-fibre, hvorimod der sker en opregulering af galanin (og fx vasoaktiv intestinal polypeptid [VIP]). Det viser sig, at en reduceret syntese af substans P i noceptive afferenter modsvares af en opregulering i Aβ-fibrene, hvilket kunne være af betydning for udvikling af allodyni.

I modsætning til de ændringer, der opstår ved inflammatoriske tilstande, sker der en nedregulering af opioidreceptorer i forbindelse med nerveskader, hvilket kan forklare den manglende effekt af morphin på neuropatiske smerter. Den seneste forskning har fokuseret på rollen af nervevækstfaktorer (NGF) i forbindelse med reguleringen af peptidsyntesen efter nerveskader. NGF frigives i vævet og påvirker gennem retrograd transmission peptidsyntesen i DRG. Ved axotomi bortfalder denne reguleringsmekanisme, hvorved eksempelvis substans P-syntesen nedreguleres.

Op- og nedregulering af receptorer og peptid i de perifere nerver sker tilsvarende i baghornsneuronerne, og såkaldte neuroplastiske forandringer kan ske. Et antal aspekter af denne plasticitet er i de seneste år blevet afdækket, og det er nu klart, at heller ikke smertesystemets centrale processering er statisk, men kan undergå massive ændringer.

Det centrale smertesystem

I dorsalhornet (og trigeminuskernen i hjernestammen) er der under normale forhold et meget topografisk organiseret netværk, hvor C-fibre terminerer i lamina I-II, Aδ- og C-fibre i lamina I, Aδ- og Aβ-fibre i lamina III og V og Aβ-fibre in lamina V, IV og VI. Der har imidlertid været tanker fremme om, at skader på nervesystemet kunne resultere i dannelse af kollateraler i dorsalhornet, således at den topografiske fordeling ikke var så rigid, som tidligere antaget (Fig. 2). For eksempel menes det, at Aβ-fibrene kan ændre deres terminering og blande sig med de nociceptive neuroner i lamina II (10). Dette kunne antages at være en faktor i forbindelse med udvikling af mekanisk allodyni (normal ikkesmertefuld stimulation udløser smerte).

De nociceptive afferenter ender på enten nociceptive specifikke andenordensneuroner eller de såkaldte wide dynamic range (WDR) (multireceptive) neuroner. Sidstnævnte aktiveres af såvel nociceptiv som mekanosensitiv aktivitet og antages at spille en væsentlig rolle i forbindelse med central neuroplasticitet. Neurotransmissionen fra første- til anden ordensneuronet foregår via hurtigt exciterende mekanismer (fx glutamatmedieret) efterfulgt af langsommere excitationer (fx peptidmedieret) (Fig. 3).

Et akut nociceptivt stimulus medfører frigivelse af glutamat (excitatorisk aminosyre) i synapsen, som initialt aktiverer AMPA-receptoren og depolariserer andenordensneuronet. Efter AMPA-aktiveringen vil NMDA-receptoren blive involveret, hvilket kan resultere i hyperalgesi/allodyni. Det ser ud som om, at AMPA-aktiveringen reducerer tærsklen for depolarisering af det nociceptive neuron, og at NMDA-aktiveringen medfører en øget respons ved kraftig stimulation, uden at excitationstærsklen ændres. Neurokinin (NK) og metabotrope glutamat (mGluR)-receptorerne aktiveres herefter (>100 ms) af henholdsvis den frigivne substans P og glutamat (11). Med henblik på smerteblokering har der været en naturlig interesse for i første omgang glutamatreceptorerne (Fig. 4).

Ved gentagne stimulationer af nociceptorerne eller ved konstant fyring fra receptorerne sker der en integration af disse excitatoriske post-synaptiske potentialer (EPSP), og neuronet bringes i en mere exciteret tilstand. Dette kan på en måde sammenlignes med en hukommelse i neuronet - jo flere stimulationer, der har været i fortiden, jo kraftigere reageres der på en given stimulation. Hvis den pågående nociceptive stimulation ophører efter sekunder, vil neuronerne falde tilbage til den normale tilstand. Fortsætter stimulationen over længere tid, vil neuronet forblive i en hyperexcitabel tilstand. Hvis et WDR-neuron bringes i en exciteret tilstand, vil denne neuroplastiske ændring betyde, at input fra mekanosensitive afferenter kan depolarisere neuronet tilstrækkeligt til, at det opfattes som smerte. Herved bliver der tale om mekanisk hyperalgesi eller allodyni (Fig. 5 og Fig. 6).

Der er således mindst fire måder, hvorpå rygmarvsneuroner kan omkodes, således at mekanisk berøring kan opfattes som smerte. Der er forskellige modeller for central sensibilisering, hvor normalt ikkesmerteførende, tykke, myeliniserede Aβ-fibre omkodes til at signalere smerte: 1) Hvis en C-fiber aktiveres intenst, vil det centrale projektionsneuron sensibiliseres pga. massiv frigivelse af glutamat, herved vil mekanisk aktivering kunne depolarisere neuronet og signalere smerte. 2) I tilfælde af inflammatoriske processer kan de mekanosensitive neuroner ændre fænotype, hvorved de eksempelvis begynder at udtrykke substans P og kommer til at ligne en C-fiber, som er i stand til at inducere central sensitisering. 3) I forbindelse med nerveskader sker spontan fyring fra C-fibre, der kan inducere central sensibilisering, ligesom de mekanosensitive neuroner kan ændre fænotype. 4) Mekanosensitive neuroners terminaler kan ændre termineringen fra de dybe til de mere superficielle lamina (Fig. 2).

Samtidig med at neuronerne sensibiliseres, kan der ske en udvidelse af deres modtageområde - forstået således, at neuronerne nu kan depolariseres fra et større hudområde. Denne udvidelse af det receptive område kan skyldes effektivisering af synaptiske overgange, som normalt ikke reagerer på aktivering af et givet receptorområde (Fig. 7).

Allodyni kan observeres hos patienter med fx neurogene smerter eller omkring et eksperimentelt induceret hudtraume (brandskade eller kemisk påvirkning). Appliceres fx chilipeber (capsaicin) på huden, vil der i applikationsområdet efter en times tid opleves hyperalgesi (primær hyperalgesi) over for fx termal stimulation samt neurogen inflammation (6). Omkring dette område, hvor huden ellers ser normal ud, vil der nu udvikles allodyni (sekundær hyperalgesi) - smerte, der udløses ved fx at stryge en vatpind over huden. Lokalbedøves det primærhyperalgetiske område, så smerten blokeres, forsvinder allodynien. Tilsvarende ses hos patienter, at allodynien forsvinder, hvis årsagen til smerten (fx et neurom) blokeres. Sådanne eksperimentelle og kliniske modeller anvendes i stort omfag inden for basal smerteforskning (Fig. 8).

Traditionelt er denne type »overfølsomheds«-smerter svære at behandle, idet konventionel behandling ikke påvirker de receptorpopulationer, som medierer denne mekanisme (9).

Glutamat spiller en væsentlig rolle som excitatorisk neurotransmitter. Glutamat i høje doser er neurotoksisk, og det har været foreslået, at kraftig nociceptiv påvirkning kunne medføre neurodegeneration af dorsalhornsneuroner pga. en massiv frigivelse af glutamat.

Der har naturligt været megen interesse for blokering af de forskellige glutamatreceptorkomplekser med henblik på hæmning af central sensibilisering (12). Dyreeksperimentelle studier har samstemmende vist, at en blokering af NMDA-receptoren reducerer central hyperalgesi, og studier med mennesker har vist, at NMDA-receptorantagonisten ketamin ligeledes kan reducere sekundær hyperalgesi i eksperimentelle studier og allodyni hos patienter med neurogene smerter. Da NMDA-receptoren er meget udbredt i centralnervesystemet, forårsager de kendte antagonister markante bivirkninger. Den nyeste forskning tyder på, at der kunne være subpopulationer af NMDA-receptorer, som specifikt havde tilknytning til smerteprocessering, hvilket behandlingsmæssigt ville være et meget interessant angrebspunkt for fremtidige analgetika (13).

Samtidig med at forskningen pågår med hensyn til udvikling af nye stoffer, som hæmmer de excitatoriske receptorsystemer, er der også interesse for de stoffer, der aktiverer de inhibitoriske systemer. Her er de præ- og postsynaptiske opioidreceptorer de mest kendte. Som nævnt kan perifere opioidreceptorer inhibere frigivelse af transmittersubstanser samt hæmme transduktionsprocessen i sensitiserede nociceptorer specielt i inflammeret væv (12).

De mest kendte opioidreceptorer (μ, δ, κ) er fordelt mange steder i centralnervesystemet. En given analgetisk effekt sker ved segmental inhibition, descenderende bulbospinal inhibition og endelig en blokade på supraspinalt niveau. Da de forskellige opioidreceptorsystemer har forskellige antinociceptive profiler, kunne dette åbne nye muligheder for differentieret smertekontrol.

Transmissionen i det nociceptive system på spinalt niveau moduleres fra supraspinale områder via descenderende baner. Dyreeksperimentelle studier har vist, at analgesi kan udløses ved elektrisk stimulation af det periakveduktale grå område (PAG), nucleus raphe magnus og andre områder i hjernestammen samt visse dele af cortex cerebri og thalamus. Af transmittersubstanser i de descenderende baner og de inhibitoriske interneuroner er endogene opioider og monoaminer (serotonin, dopamin og noradrenalin). De GABA'erge systemer (aktiveres ved fx baclofen) har ligeledes mange virkningssteder, men virker smertemæssigt blandt andet som transmittere i de inhibitoriske interneuroner i rygmarvens baghorn. Blokeres eksempelvis GABA-A-receptoren, resulterer det i transient allodyni, hvilket indikerer, at kodningen af lavtærskel mekaniske stimuli er under indflydelse af tonisk aktivering af GABA'erge neuroner. Man mener ligeledes, at effekten af fx transkutan nervestimulation involverer denne mekanisme. Det kunne således forventes, at farmaka, som udnytter de descenderende smertemodulerende mekanismer, har en væsentlig analgetisk effekt.

De farmaka, der er til rådighed (fx klonidin), kan, når de administreres selvstændigt, ikke opfattes som »vidundermidler«. Stoffer som tricykliske antidepressiva øger med varierende specificitet centralnervesystemets monoaminindhold (specielt serotonin og noradrenalin) ved hæmning af deres