Nye antidiabetiske lægemidler og kardiovaskulære komplikationer

Kardiovaskulær sygdom er den førende årsag til morbiditet og mortalitet hos patienter med type 2-diabetes [1]. Trods stærke indicier for en årsagssammenhæng mellem hyperglykæmi og kardiovaskulære komplika-
tioner er evidensen for en beskyttende effekt af intensiv glukosesænkning uklar [2]. Den klassiske antagelse om, at et fald i glukosekoncentrationen også må forventes at resultere i en bedret prognose, blev udfordret i 2007, da en metaanalyse viste en signifikant forhøjet risiko for myokardieinfarkt og en grænsesignifikant forhøjet risiko for kardiovaskulær død ved brug af rosiglitazon til patienter med type 2-diabetes [3]. I et efterfølgende, større, randomiseret studie kunne der ikke drages definitive konklusioner om risikoen for myokardieinfarkt, men man fandt dog en klart forhøjet risiko for hjertesvigt [4]. Den amerikanske Food and Drug Administration og siden European Medicines Agency besluttede på baggrund heraf at kræve en dybdegående undersøgelse af den kardiovaskulære sikkerhedsprofil ved nye antidiabetiske midler [5, 6]. Formålet med denne artikel er at gennemgå resultaterne af de efterfølgende gennemførte randomiserede studier af disse lægemidlers kardiovaskulære sikkerhedsprofil.

KARDIOVASKULÆR SIKKERHED

Lægemiddelagenturerne forlanger, at man i kardiovaskulære sikkerhedsstudier af antidiabetiske midler inkluderer patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, og at studierne forløber over minimum to år [5, 6]. Kardiovaskulær sikkerhed opnås, når det nye lægemiddel er noninferiort sammenlignet med placebo for et kombineret endepunkt, der omfatter kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og apopleksi. Noninferioritet defineres som en øvre grænse for 95% konfidens-intervallet (KI) for risikoestimatet på < 1,3. Ved vær-
dier på 1,3-1,8 kan den kardiovaskulære sikkerhed bekræftes i et efterfølgende studie, mens lægemidlet ikke vil kunne godkendes ved en øvre værdi > 1,8.

Gennemførte studier

På nuværende tidspunkt er der udført studier af dipeptidyldipeptidase-4 (DPP-4)-inhibitorer, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-receptoragonister og natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT-2)-inhibitorer. I alle studierne har man inkluderet patienter med type 2-diabetes og enten kendt kardiovaskulær sygdom eller høj risiko herfor. Karakteristika for de enkelte studier ses i Tabel 1. De væsentligste resultater er opsummeret i
Figur 1 og Figur 2.

Dipeptidyldipeptidase-4-inhibitorer

Enzymet DPP-4 degraderer inkretinet GLP-1, der stimulerer de pankreatiske β-cellers insulinsekretion.
Anvendelse af DPP-4-inhibitorer øger koncentrationen af endogent dannet GLP-1 og dermed insulin, mens glukagonniveauet sænkes [15].

I SAVOR-TIMI 53-studiet randomiseredes 16.492 patienter med enten kendt kardiovaskulær sygdom eller multiple risikofaktorer herfor til saxagliptin 5 mg × 2 dagligt (2,5 mg × 2 ved estimeret glomerulær filtra-tionsrate (eGFR) ≤ 50 ml/min) eller placebo [7]. Efter to års opfølgning fandt man ingen forskel i risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller iskæmisk apopleksi (saxagliptin 7,3% vs. placebo 7,2%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,99 for superioritet). Fra studiet rapporteredes der dog en uventet, signifikant forhøjet risiko for indlæggelse pga. hjertesvigt i saxagliptingruppen (3,5% vs. 2,8%; p = 0,007) [16].

I det samtidigt publicerede EXAMINE-studie blev 5.380 patienter, der nyligt havde haft myokardieinfarkt, randomiseret til enten alogliptin 6,25-25 mg dagligt (afhængigt af eGFR) eller placebo [8]. Forekomsten af det kombinerede endepunkt (kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi) var ligeledes ensartet i de to grupper (alogliptin 11,3% vs. placebo 11,8%;
p < 0,001 for noninferioritet) ved en medianopfølgningstid på 18 måneder. Risikoen for indlæggelseskrævende hjertesvigt var atter højere hos patienterne i DPP-4-inhibitorgruppen, dog uden opnåelse af statistisk signifikans (3,9% vs. 3,3%; p = 0,22) [17].

I det senest publicerede studie vedr. denne stofgruppe, TECOS, randomiserede man 14.671 patienter med kendt kardiovaskulær sygdom til enten sitagliptin 100 mg dagligt (50 mg ved eGFR 30-50 ml/min/1,73 m²) eller placebo [9]. Medianopfølgningsperioden var tre år. Det primære endepunkt, som også inkluderede ustabil angina pectoris, understøttede fundene fra SAVOR-TIMI 53 og EXAMINE (sitagliptin 11,4% vs. placebo 11,6%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,65 for superioritet). Dog var der ingen tegn på forhøjet hjertesvigtsrisiko med sitagliptin (3,1% vs. 3,1%; p = 0,98) [18].

Glukagonlignende peptid-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister administreres parenteralt og aktiverer receptoren for GLP-1 direkte for derved at hæmme glukagonsekretionen og forstærke insulinsekretionen. Ventrikeltømningen inhiberes, og mæthedsfølelsen øges [15].

I det første kardiovaskulære endepunktsstudie med en GLP-1-receptoragonist, ELIXA, blev 6.068 patienter med tidligere akut koronart syndrom randomiseret til lixisenatid 10-20 μg dagligt hhv. placebo [10]. Ved en medianopfølgningstid på 25 måneder fandtes ingen forskel i risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi eller ustabil angina pectoris (lixisenatid 13,4% vs. placebo 13,2%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,81 for superioritet), ej heller i risikoen for hjertesvigtsindlæggelse (4,0% vs. 4,2%; p = 0,75).

I det efterfølgende LEADER-studie undersøgte man den kardiovaskulære sikkerhed af liraglutid 1,8 mg dagligt over for placebo hos i alt 9.340 patienter med enten kendt kardiovaskulær sygdom eller mindst én kardiovaskulær risikofaktor [11]. Risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi var signifikant formindsket i liraglutidarmen ved en medianobservationstid på 3,8 år (13,0% vs. 14,9%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,01 for superioritet). De individuelle endepunkter, kardiovaskulær død hhv. død, var begge signifikant reducerede i liraglutidarmen, mens der ikke var forskel i risikoen for hjertesvigtsindlæggelse (4,7% vs. 5,3%; p = 0,14). Dog observerede man en ikkesignifikant forhøjet risiko for retinopati ved liraglutid.

I SUSTAIN-6 anvendte man stort set de samme inklusionskriterier som i LEADER og randomiserede 3.297 patienter til semaglutid (0,5 eller 1,0 mg dagligt) eller placebo [12]. Patienterne blev fulgt i en medianperiode på 2,1 år, og også her fandtes en signifikant lavere risiko for det kombinerede kardiovaskulære endepunkt i GLP-1-receptoragonistgruppen (6,6% vs. 8,9%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,02 for superioritet). Antallet af apopleksier var signifikant reduceret i semaglutidgruppen, mens der ikke var forskel i kardiovaskulær død, død eller indlæggelse for hjertesvigt (sidstnævnte 3,6% vs. 3,3%; p = 0,57). Semaglutid øgede imidlertid risikoen for retinopati (3,0% vs. 1,8%; p = 0,02).

Natrium-glukose-kotransporter-2-inhibitorer

SGLT-2-inhibitorer hæmmer selektivt SGLT-2, en glukosetransporter i de proksimale nyretubuli, for derved at mindske reabsorptionen af glukose. Dette medfører en stigning i glukoseekskretionen i urinen, en effekt, der afhænger af en velfungerende nyrefunktion [19].

I EMPA-REG OUTCOME-studiet undersøgtes noninferioritet af empagliflozin (10 eller 25 mg dagligt) versus placebo hos 7.020 patienter med etableret kardiovaskulær sygdom [13]. Efter en medianobservationstid på 3,1 år så man et signifikant fald i risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi i gruppen af patienter, der var randomiseret til empagliflozin (10,5% vs. 12,1%; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,04 for superioritet). Reduktionen i det kombinerede endepunkt blev især drevet af en signifikant lavere risiko for kardiovaskulær død, mens der var en ikkesignifikant øget risiko for apopleksi ved empagliflozin. Desuden reducerede empagliflozin risikoen for død og for hjertesvigtsindlæggelse (sidstnævnte 2,4% vs. 4,1%; p = 0,002) [20].

CANVAS-programmet bestod af to studier, CANVAS og CANVAS-R, udført med i alt 10.142 patienter, som enten havde kendt kardiovaskulær sygdom eller mindst to risikofaktorer herfor, og som blev randomiseret til canagliflozin (100 mg eller 300 mg) eller placebo [14]. Medianopfølgningstiden var 2,4 år. Canagliflozin medførte en signifikant reduktion i risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller apopleksi (26,9 vs. 31,5 pr. 1.000 patientår; p < 0,001 for noninferioritet, p = 0,02 for superioritet) uden tegn på øget apopleksirisiko. Raten for hjertesvigtsindlæggelse var ligeledes nedsat (5,5 vs. 8,7 pr. 1.000 patientår), men blev ikke betragtet som signifikant. Der var desuden en forøget risiko for underekstremitetsamputation i canagliflozingruppen (6,3 vs. 3,4 pr. 1.000 patientår).

DISKUSSION

I samtlige hidtil udførte kardiovaskulære sikkerhedsstudier med nye antidiabetiske lægemidler er det formelle noninferioritetskrav for godkendelse blevet efterlevet [5, 6]. Resultaterne bør tolkes med et mindre forbehold, da reduktionen i glykeret hæmoglobin i alle tilfældene har været mere udtalt i interventionsgruppen end i placebogruppen. Glykæmisk ligevægt er væsentlig for at separere den kardiovaskulære påvirkning af lægemidlet fra den mulige fordel ved glukosesænkning [21]. Derudover kan observationsperioden synes kort, da forskelle i antal hændelser mellem to behandlingsarme kan opstå efter mange års opfølgning, som f.eks. er set i UKPDS-studiet [22].

SGLT-2-inhibitorerne synes at være særligt lovende, da de er forbundet med et hurtigt indsættende fald i risikoen for det primære kombinerede endepunkt og for kardiovaskulær død, død og hjertesvigt [13, 14, 20]. Disse positive fund understøttes også af metaanalyser [23]. Mekanismen er ikke endeligt afklaret, men omfatter formentlig øget natriurese og blodtryksfald [15, 19]. Den øgede amputationsrisiko kan derfor muligvis forklares ved mindsket perfusion. Derfor anbefales det at overveje seponering af SGLT-2-inhibitor ved udvikling af diabetiske fodkomplikationer [24, 25]. Man
bør endvidere huske, at i EMPA-REG OUTCOME og CANVAS blev venstre ventrikelfunktionen eller hjertesvigtsudkommet ikke karakteriserede dybdegående [15].

I GLP-1-receptoragoniststudierne indtraf de kardiovaskulære fordele langsommere, hvilket tyder på andre virkningsmekanismer end blot en akut bedring i den hæmodynamiske profil [11, 12, 15]. Selvom GLP-1-receptorantagonister forbedrer venstre ventrikelfunktion, har det ikke være muligt at bekræfte en positiv effekt på klinisk hjertesvigt [15]. GLP-1-receptoragonister bør dog, som SGLT-2-inhibitorer, overvejes til patienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom [26]. Den potentielt øgede risiko for retinopati skyldes muligvis den hurtige glukosesænkning, men yderligere undersøgelser er nødvendige [15].

I modsætning til ovenstående anbefales forsigtighed ved anvendelse af DPP-4-inhibitorer til patienter med hjertesvigt, og hvis denne komplikation udvikles under behandling med saxagliptin eller alogliptin, bør man overveje seponering heraf [27]. Fundet af den større hjertesvigtsrisiko i SAVOR-TIMI 53 og til dels EXAMINE var uventet, da disse midler teoretisk bør være kardioprotektive set i lyset af deres effekt på GLP-1-niveauet og grundet den mulige risikoreduktion vurderet ud fra tidligere metaanalyser foretaget hos patienter, som ikke havde forhøjet kardiovaskulær risiko [7, 8, 15-17, 28]. Særligt for SAVOR-TIMI 53 taler endepunktets præspecifikation, adjudikation og det meget store antal events dog for høj validitet [7, 16]. Det er på nuværende tidspunkt usikkert, hvorvidt der er tale om en klasseeffekt, idet man i metaanalyser ikke har fundet signifikant heterogenitet mellem studierne [18, 29]. Mulige forklaringer omfatter de mange former for DPP-4 med flere forskellige substrater, varierende
affinitet af DPP-4-inhibitorerne (trods deres høje selektivitet) for ikkeinkretinsubstrater, indvirkning på det sympatiske nervesystem og direkte eller indirekte interaktioner med renin-angiotensin-aldosteron-systemet (f.eks. via antagonistiske interaktion med angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer) med blodtryksfor-højelse til følge [18, 28, 29].

KONKLUSION

Lægemiddelagenturernes krav om udførelse af kardiovaskulære sikkerhedsstudier af antidiabetiske midler har medført en stigning i antallet af randomiserede studier på området. SGLT-2-inhibitorer og GLP-1-receptoragonister kan potentielt nedsætte den kardiovaskulære risiko hos højrisikopatienter med type 2-diabetes, mens DPP-4-inhibitorer muligvis øger risikoen for hjertesvigt. Der er dog fortsat behov for flere komparative studier af de forskellige lægemiddeltyper i stil med det netop gennemførte DEVOTE-studie af insulin degludec versus insulin glargin [30]. En række af problemstillingerne vil kunne afklares af de på området igangværende studier, som er opsummeret i Tabel 2. Akkumuleringen af kliniske data vil forhåbentlig medføre et paradigmeskifte i form af en mere individualiseret behandling af type 2-diabetes.

Korrespondance: Manan Pareek. E-mail: mananpareek@dadlnet.dk

Antaget: 11. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. februar 2018

Interessekonflikter: