Nye behandlinger til patienter med hjertestop

Hjertestopbehandling følger Dansk Råd for Genoplivnings retningslinjer, der er baseret på guidelines fra European Resuscitation Council (ERC). I disse retningslinjer tager man afsæt i en nøje gennemgang af eksisterende evidens, og det beskrives, hvordan avanceret hjerte-lunge-redning (aHLR) kan udføres sikkert og effektivt [1].

I algoritmen for aHLR beskrives behandlingen i de første 10-15 minutter, hvorefter den gentages uden nye behandlingstiltag. I avancerede præhospitale systemer kan alle interventioner, der beskrives i algoritmen, udføres. Der vil dog forekomme situationer, hvor der ikke opnås return of spontaneous circulation (ROSC) præhospitalt, men hvor der samtidig ikke findes indikation for at afslutte behandlingen, f.eks. hos patienter med stødbare rytmer og/eller patienter med forgiftning, graviditet, astma, hypotermi eller drukning [1]. Disse patienter vil blive indbragt til et hospital under igangværende hjerte-lunge-redning (HLR) med henblik på udredning og kausal behandling. I en kohorte på 3.699 patienter med hjertestop uden for hospital fra Region Hovedstaden blev 2.527 forsøgt genoplivet, og heraf blev 4% indbragt til et hospital under igangværende HLR [2].

Formålet med denne artikel er at opsummere avancerede eksperimentelle hjertestopbehandlinger, som er beskrevet i The International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations statements [3], og som kan overvejes i situationer, hvor genoplivningsalgoritmens sædvanlige behandlingsmuligheder er udtømt.

DUAL SEQUENCE DEFIBRILLATION

Ved dual sequence defibrillation (DSD) påsættes to defibrillatorer på patienten, og der afgives et koordineret stød fra begge på samme tid (Figur 1). DSD blev først beskrevet i et dyreeksperimentelt studie i 1976.

Virkningsmekanismen bag DSD er ukendt, men det har været foreslået, at den større energimængde medfører en større mængde depolariseret myokardie [4]. Øget transtorakal impedans ved overvægt kan medføre et større behov for energi, og der er en invers sammenhæng mellem kropsstørrelse og succesfuld defibrillering [4].

I en caseserie med patienter med behandlingsrefraktær ventrikelflimren (VF) under elektrofysiologiske undersøgelser, blev fem patienter succesfuldt behandlet med DSD med to defibrillatorer efter flere forsøg på almindelig defibrillering [5]. I en præhospital caseserie konverterede man ved brug af DSD VF hos syv ud af ti patienter, der havde langvarig (mediantid 51 min, IQR 45-62 min) behandlingsrefraktær VF; tre havde ROSC ved indlæggelse, men ingen overlevede [6].

ESMOLOL

Ved hjertestop med VF eksponeres myokardiet for endogent og eksogent adrenalin. Stimulation af alfareceptorer medfører perifer vasokonstriktion, centraliseret blodvolumen og heraf følgende øget koronarperfusion, hvilket anses for at være gavnligt. Betareceptorstimulation er proarytmisk, øger myokardiets iltforbrug, forværrer iskæmi samt øger pulmonal shunt, alveolært dead space og myokardiedysfunktion efter ROSC [7].

Esmolol er et korttidsvirkende adrenergt beta₁-selektivt betareceptorblokerende middel, som anvendes til frekvensregulering ved visse supraventrikulære takykardier. Dyreeksperimentelle studier tyder på, at betablokerende stoffer kan reducere myokardiets iltforbrug og antallet af defibrilleringer samt nedsætte myokardiedysfunktionen efter ROSC [7, 8].

Esmololbehandling af patienter med behandlingsrefraktær VF er undersøgt i to retrospektive, observationelle studier med hhv. 25 og 41 patienter, hvoraf hhv. seks og 16 patienter i tillæg til vanlig hjertestopbehandling blev behandlet med esmolol (Tabel 1). Patienterne i esmololgrupperne opnåede signifikant hyppigere ROSC end patienterne, der fik den sædvanlige behandling (66% og 56% vs. 31% og 16%; p = 0,07), og hyppigere overlevelse med godt funktionelt resultat, dog ikke statistisk signifikant [9, 10].

PERKUTAN KORONAR INTERVENTION UNDER IGANGVÆRENDE HJERTE-LUNGE-REDNING

Perkutan koronar intervention (PCI) under igangværende mekanisk HLR som rescue-terapi ved vedvarende behandlingsrefraktær VF har været undersøgt i mindre caseserier.

En caseserie med 13 patienter med hjertestop uden for hospital viste, at transport til et hospital under igangværende mekanisk HLR (mHLR) med LUCAS-device og PCI var mulig [11]. Tre patienter overlevede
i 72 timer, men ingen overlevede til udskrivelse; den gennemsnitlige tid på mHLR var 105 min (spændvidde: 45-240 min). En caseserie med 28 patienter med hjertestop i et kardiologisk laboratorium viste, at otte ud af 28 patienter kunne behandles med mHLR og PCI, heraf overlevede syv til udskrivelse; fem kunne ikke PCI-behandles [12].

EKSTRAKORPORAL MEMBRANØS OXYGENERING
OG EXTRACORPOREAL CARDIOPULMONARY RESUSCITATION

Ekstrakorporal membranøs oxygenering (ECMO) har været anvendt siden 1970’erne i form af venovenøs ECMO til pulmonale svigt og venoarteriel ECMO til behandling af kredsløbssvigt. Venoarteriel ECMO anbefales i ERC’s guidelines som rescue-terapi til patienter med behandlingsrefraktære hjertestop – i denne sammenhæng kaldet extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (eCPR) – hvor ECMO kan overvejes som bro til en kurativ behandling, f.eks PCI eller pulmonal trombektomi [1, 2].

Der foreligger ingen klinisk kontrollerede, randomiserede studier, hvor man har dokumenteret effekten af eCPR over for konventionel HLR, men p.t. inkluderes der patienter i to prospektive studier (NCT01511666 og NCT01605409). Observationelle studier har vist,
at sandsynligheden for et godt funktionelt udfald efter eCPR-behandling efter præhospitalt hjertestop varierer mellem 4% og 40% [13-15]. Patientselektion og etiske overvejelser er vigtige, da venoarteriel ECMO er forbundet med store logistiske udfordringer, betydelige komplikationer, stort ressourceforbrug og en fortsat ret beskeden sandsynlighed for overlevelse. Visitation til eCPR følger derfor strikte, men ikke evidensbaserede kriterier (Tabel 2). Nyere resultater tyder på, at eCPR kan øge tilbuddet af organer til donation. I en nyligt publiceret oversigtsartikel rapporterede man, at 19% blev organdonorer efter opfyldelse af hjernedødskriteriet [15]. Dette aspekt indgår endnu ikke i beslutningstagningen om eCPR i Danmark.

KORTIKOSTEROID

Steroidbehandling kan reducere behovet for vasoaktiv medicin i forbindelse med septisk shock. Serumkortisolniveauer er associeret til tidlig overlevelse efter hjertestop, men man har ikke i kliniske studier kunnet
påvise øget overlevelse efter steroidbehandling af post-cardiac arrest syndrome [16, 17]. Steroidbehandling
givet under HLR har i tre mindre, prospektive studier vist sig at kunne øge ROSC: I et ikkerandomiseret studie behandlede man patienter med hjertestop uden for hospital med enkeltdosis hydrocortison (Tabel 1) efter ankomst til akutmodtagelsen. Interventionsgruppen havde signifikant øget ROSC (61% vs. 39%;
p = 0,038), men samme mortalitet. Forskellen var størst, hvis hydrocortison blev indgivet inden for seks min efter ankomst til akutmodtagelsen (90% vs. 50%, p = 0,045) [18]. I to randomiserede studier, hvor en kombination med vasopressin, steroid og adrenalin blev sammenlignet med adrenalin alene, havde interventionsgrupperne øget ROSC (81% vs. 52%;
p = 0,003 og 84% vs. 66%; p = 0,005) og overlevelse til udskrivelse (19% vs. 4%; p = 0,02 og 14% vs. 5%;
p = 0,02) end kontrolgruppen [19, 20]. Til sammenligning har studier, hvor man har sammenlignet vasopressin med adrenalin, ikke vist en fordel for vasopressin [1, 2].

METYLENBLÅT

Metylenblåt (MB)’s primære anvendelsesområde er som antidot ved methæmoglobinæmi, men MB har også været anvendt som supplement til andre vasoaktive medikamina i forbindelse vasoplegisk syndrom, der kan ses ved svært septisk shock eller efter hjertekirurgi med ekstrakorporeal cirkulation [16, 21].

En metaanalyse af fem randomiserede studier med 174 patienter viste, at MB i gennemsnit øgede middelarterieblodtrykket med 6,9 mmHg (95% konfidensinterval: 1,7-12; p = 0,01) og den systemiske vaskulære modstand hos patienter med vasoplegisk syndrom uden samtidig at øge mortaliteten [21]. MB har været foreslået brugt som supplement til andre vasoaktive medikamina i forbindelse med hjertestop med det formål at øge det systemiske blodtryk og dermed også den koronare perfusion [21].

HÆMODYNAMISK MÅLRETTET
HJERTE-LUNGE-REDNING

EtCO₂ er et indirekte et mål for cardiac output. I forbindelse med hjertestop er vedvarende højere (> 2,6 kPa) værdier indikator for sufficient HLR, og abrupte stigninger kan være tegn på ROSC, mens EtCO₂-målinger under 1,3 kPa er forbundet med undladelse af genoplivning [1, 22]. Koronart perfusiontryk (CPP) udgøres af gradienten mellem højre atriums diastoliske tryk og det diastoliske tryk ved aortaroden, hvilket svarer til relaksationsfasen ved brystkompression. I praksis beregnes CPP som forskellen mellem det centrale venetryk (CVP) og det arterielle diastoliske tryk (dBT) (CPP = dBT – CVP). American Heart Association og ERC anbefaler, at HLR målrettes mod et CPP ≥ 20 mmHg og dBT > 25 mmHg (Tabel 3) vha. optimerede brystkompressioner (dybde og frekvens) og vasopressorer, hvilket kræver anlæggelse af arteriekanyle og evt. centralt venekateter [1, 23]. Flere dyrestudier har vist, at hæmodynamisk målrettet aHLR mod højere CPP er associeret til større sandsynlighed for ROSC samt højere cerebralt perfusionstryk og ilttension i hjernevævet [24-26]. Et observationelt studie har vist en positiv korrelation mellem højere CPP og ROSC (CPP 8,4 ± 10,0 mmHg vs. 25,6 ± 7,7 mmHg) [27].

KLINISK SAMMENHÆNG

Avanceret behandling af hjertestop skal følge gældende evidensbaserede retningslinjer [1]. Der vil dog være situationer, hvor der ikke opnås ROSC præhospitalt, og hvor der samtidig ikke er indikation for at indstille behandlingen. Disse patienter kan, efter en individuel vurdering, indbringes til et højtspecialiseret hospital (hjertestopcenter), hvor man har erfaring, ressourcer og et struktureret respons til behandling af denne patientkategori, og visitationen bliver koordineret med den præhospitale indsats [28, 29].

I ovenstående har vi summarisk præsenteret behandlingsalternativer og forslag til avanceret hæmodynamisk monitorering, der kan overvejes som supplement, når hjertestopsalgoritmen er udtømt. Det er vigtigt at understrege, at ingen af de skitserede behandlinger er understøttet af solid videnskabelig evidens, og at de ikke indgår i gældende retningslinjer. Dette skal tages i betragtning ved vurdering af indikation. Behandling bør protokolleres og ikke være et tilfældigt valg hos den enkelte læge. Hos patienter, der har refraktært hjertestop trods stødbar rytme, bør eCPR
overvejes tidligt i forløbet. Sideløbende kan DSD og esmololbehandling overvejes. Akut foretaget koronararteriografi (KAG) med henblik på primær PCI under igangværende mHLR kan overvejes, hvis der ikke findes indikation for eCPR.

Patienter med ikkestødbare rytmer visiteres til akutmodtagelse. Evidensen for uselekteret akut KAG er lav, og a priori-sandsynlighed for at hjertestop ikke har årsag i koronarokklusion er større. Ved ankomsten bør udredningen fokuseres på identifikation af reversible årsager hos patienter, der har rimelig chance for en meningsfuld overlevelse [29, 30]. Den akutte udredning består ofte af en fokuseret anamnese kombineret med ekkokardiografi, blodgasanalyse og CT af cerebrum. Ekkokardiografisk påvisning af mekanisk aktivitet eller reversible årsager er forbundet med øget overlevelse, mens et stillestående myokardie er forbundet med en dårlig prognose [1]. Sideløbende påbegyndes avanceret luftvejshåndtering og hæmodynamisk monitorering i prioriteret rækkefølge med intubation, anlæggelse af arteriekanyle og evt. CVK mhp. hæmodynamisk optimering af CPP med HLR, og vasoaktiv medicinering kan eventuelt suppleres med MB og kortikosteroid. Evidensen for en gavnlig effekt af disse lægemidler er imidlertid svag.

Korrespondance: Søren Steemann Rudolph.
E-mail: Rudolph@dadlnet.dk

Antaget: 5. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. januar 2018

Interessekonflikter:

Taksigelse: Jens Flensted Lassen, Dansk Råd for Genoplivning, takkes for gennemlæsning og kommentar.

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig referenceliste kan fås fra forfatterne.