Nye behandlingsmuligheder ved primær immun trombocytopeni

Inden for de seneste år er der opnået betydelige landvindinger i vores viden om de patogenetiske mekanismer, som er ansvarlige for udviklingen af primær -immun trombocytopeni (ITP) - tidligere benævnt idiopatisk trombocytopenisk purpura [1]. Tilsvarende er nye behandlingsmuligheder tilkommet. I artiklen »Primær immun trombocytopeni. Patofysiologi" blev der givet en oversigt over vores nuværende viden om patogenesen for ITP. I det følgende afsnit beskrives de nye behandlingsmuligheder med særlig vægt på de nyeste biologiske lægemidler.

Behandling

Primær immun trombocytopeni er hos voksne som regel en kronisk lidelse. Asymptomatiske patienter med trombocyttal >30 mia./l kræver oftest ingen behandling. Ved behandlingskrævende sygdom er førstevalget glukokortikoider. Ved manglende effekt heraf har splenektomi længe været det traditionelle andetvalg. Tredjelinjefarmaka inkluderer cytostatika og andre immunosuppresiva [2, 3]. Repertoiret af tredjelinjefarmaka er senest blevet udvidet med biologiske -lægemidler som rituximab, der er et monoklonalt anti-CD20 kimært antistof, og trombopoietinreceptor-agonisterne romiplostim og eltrombopag. Disse stoffers ultimative placering i behandlingshierarkiet er ikke afklaret, men forventes yderligere belyst i pågående og fremtidige kliniske studier (se Figur 1 i artiklen »Patofysiologien ved primær immun trombocytopeni« Ugeskr Læger 2011;173:274-7).

Glukokortikoider

Glukokortikoider har en velkendt immunmodulerende effekt, og prednisolon 1-2 mg/kg i 2-4 uger er et anerkendt førstevalg i behandling af ITP. Der findes i flere studier responsrater på 50-80%, og behandlingen er vel tålt. Dog er der en vis population af primært glukokortikoidrefraktære patienter, ligesom der ses tilbagefald hos flertallet af responderende patienter. Længerevarende steroidbehandling medfører øget risiko for bivirkninger i form af diabetes, osteoporose, hypertension og psykiske symptomer [2, 3]. Af disse grunde er det af interesse at optimere steroidbehandlingen. Man har i flere studier undersøgt effekten af højdosisdexametason - 40 mg pr. dag givet i kure af fire dages varighed med 14-28 dages mellemrum - og der er fundet responsrater på op til 85%. Studier, i hvilke man sammenligner kontinuerlig administration af prednisolon med højdosis dexametason i pulskure, er undervejs [4, 5].

Immunoglobuliner

Intravenøs immunoglobulin (IVIG) har været brugt i behandlingen af ITP i årtier [6], men virkningsmekanismen er ikke fuldt afklaret. Effekten indtræder hurtigt med stigning i trombocyttallet i løbet af timer. Responsraten er i størrelsesordenen 80% inden for de første fire dages behandling, men trombocyttallet vil hos næsten alle falde til udgangsværdien efter ca. tre uger. Traditionelt har denne behandling derfor især været anvendt ved behov for hurtig trombocyttalsstigning - f.eks. forud for kirurgi.

Splenektomi

Destruktion af blodplader foregår primært i milten, hvorfor splenektomi medfører en umiddelbar stigning i trombocyttallet hos mange patienter. Derudover er der i milten formentlig en betydelig T- og B-celle-interaktion, hvilket fører til dannelse af autoantistoffer. Splenektomi hæmmer denne interaktion. Vedvarende remissioner efter splenektomi ses hos 60-70% af patienterne [7]. Risikoen for fatalt forløbende pneumokoksepsis hos splenektomerede er estimeret til 0,7/1.000 patientår [8].

Anden immunosuppressiv behandling

En række immunosuppressiva har fundet plads i behandlingen af refraktære ITP-tilfælde. Der foreligger ingen »guldstandard« for rækkefølgen af behandlingstiltag, da data stammer fra små og ukontrollerede studier [9].

Azathioprin hæmmer DNA-syntesen og dermed proliferationen af immunsystemets celler. Bivirknin-ger omfatter bl.a. knoglemarvsdepression [9].

Cyclofosfamid er et alkylerende cytostatikum. Den alvorligste bivirkning er knoglemarvssuppression og efter års behandling risiko for udvikling af myelodysplasi eller akut leukæmi.

Cyclosporin A hæmmer produktion af inter-leukin-2 og funktionen af effektor-T-celler. Der er en betydelig nefrotoksicitet.

Danazol er et syntetisk antiandrogen, som også har en immunmodulerende effekt. Virkningsmekanismen er ikke helt klarlagt, men det drejer sig formentlig om hæmning af immunresponset på T-celle-niveau. Bivirkningerne er beskedne. Vigtigst er leverpåvirkning og en beskeden risiko for virilisering.

Mycophenolate mofetil er et immunosuppressivum på linje med azathioprin og cyclosporin [10]. Bivirkninger inkluderer mulig påvirkning af knoglemarvsfunktionen.

Vinkristin/Vinblastin er mitosehæmmende cytostatika med en oftest forbigående effekt. De hyppigste bivirkninger er perifer neuropati og obstipation.

Dapson er et sulfalignende antibiotikum. Virkningsmekanismen ved ITP er ukendt. Det er foreslået, at effekten udøves ved øget destruktion af erytrocytter og derved en blokade af det retikuloendoteliale system. Bivirkninger er udslæt, risiko for hæmolytisk anæmi samt jernophobning efter længerevarende behandling.

Rituximab

Rituximab er et monoklonalt antistof, der er rettet mod CD20, som udtrykkes på overfladen af præ-B-celler og modne B-celler. Rituximab inducerer komplement-medieret lyse og antistofmedieret cellulær cytotoksicitet [11, 12]. Efter intravenøs indgift af antistoffet ses op mod 90% reduktion i antallet af CD20+-B-celler i blod, lymfeknuder og knoglemarv [3, 11].

Rationalet for at introducere rituximab i behandlingen af ITP er, at de B-celler, som hos en del af ITP-patienterne producerer autoreaktive antitrombocyt-antistoffer, vil blive depleterede, og at rekruttering af autoantistofproducerende plasmaceller derved afbrydes [3, 11]. Endvidere forhindres B-cellemedieret antigenpræsentation. Rituximabbehandling medfører en signifikant stigning i trombocyttallet til > 50 mia./l hos op mod to tredjedele af patienterne [12, 13]. Den optimale dosering af rituximab i behandlingen af ITP er ikke kendt, men sædvanligvis gives 375 mg/m2 intravenøst en gang ugentligt i fire uger.

Arnold et al udgav i 2007 en systematisk oversigt over rituximabs sikkerhed og effekt i behandlingen af ITP [14]. Nitten studier med i alt 313 patie nter blev inkluderet i effektanalysen, og der fandtes samlet en effekt hos 62% af patienterne. I alt 29 studier med 306 patienter inkluderedes i toksicitetsanalysen, og præparatet var vel tålt. Ingen af de foreliggende undersøgelser var placebokontrollerede, og ni af de 19 studier blev udelukkende publiceret som abstrakter [14].

Yderligere og især kontrollerede studier er nødvendige for at få endeligt afklaret, om rituximab kan reducere antallet af splenektomier, der foretages som led i behandlingen af ITP [13].

Trombopoiesestimulerende stoffer

På trods af det lave trombocyttal findes hos ITP-patienter normale eller lave niveauer af trombopoietin (TPO) [15].

Rationalet bag brugen af TPO-lignende stoffer er at øge trombopoiesen og derved kunne tilbyde patienterne et alternativ til konventionel immunmodulerende behandling [3, 11].

To præparater har gennemgået klinisk kontrollerede undersøgelser - romiplostim og eltrombopag. Begge aktiverer samme intracellulære signalveje og stimulerer trombopoiesen (Figur 1 ). Der er ingen væsentlige forskelle i bivirkningsprofiler mellem de to præparater, som begge er veltolererede [15, 16].

Romiplostim består af et peptid, der er bundet til et Fc carrier-domæne og aktiverer den humane TPO-receptor på megakaryocytter og trombocytter [16, 17]. Romiplostim gives som subkutan injektion i individuelt justerede doser fra 1 til 10 mikrogram/kg en gang ugentligt. I et klinisk kontrolleret studie, der inkluderede 125 patienter, fandtes hos 49% af patienterne et varigt respons, defineret som trombocyttal > 50 mia./l i minimum seks uger uden behov for anden ITP-behandling. Der observeredes et bedre respons blandt ikkesplenektomerede patienter (61%) [16]. Alle patienter, der modtog romiplostim, og 95% af patienterne i placebogruppen, oplevede bivirkninger i mild til moderat grad, eksempelvis hovedpine, træthed og artralgier. En patient, der ved inklusion i studiet havde en øget mængde retikulin i knoglemarven, udviklede yderligere progression af »retikulinfibrosen« efter syv ugers behandling med romiplostim. Fjorten uger efter seponering af romiplostim var retikulinfibrosen tilbage til udgangsværdien [16].

Eltrombopag er en nonpeptid trombopoietinreceptor-agonist. Eltrombopag administreres oralt dagligt. I et klinisk kontrolleret studie inkluderede man 117 patienter. Patienterne blev randomiseret til placebo eller 30 mg, 50 mg eller 75 mg eltrombopag dagligt. Trombocyttal >50 mia./l efter seks ugers behandling blev opnået hos henholdsvis 11% i placebogruppen og henholdsvis 28% (30 mg), 70% (50 mg) og 81% (75 mg) i de tre eltrombopaggrupper. To uger efter behandlingsophør var det mediane trombocyttal for alle fire grupper faldet til udgangsværdien. Bivirkningerne var milde til moderate, og der var ikke signifikant forskel grupperne imellem [15].

Primær immun trombocytopeni og graviditet

Der foreligger ingen kontrollerede, randomiserede undersøgelser af behandling af ITP under graviditet. Et retrospektivt studie af 92 kvinder med 119 graviditeter viste, at 31% havde behov for behandling i gestationsperioden [18]. Grundet risiko for udviklingsanomalier og abnorm fødselsvægt ved behandling med prednisolon [19] anbefales initialbehandling med intravenøst administreret immunoglobulin og eventuelt splenektomi i andet trimester [20].

Konklusion

Prednisolon er stadig førstevalgsbehandling til patienter med ITP. Studier af højdosisdexametason i korte kure versus kontinuerlig prednisolon vil afklare dexametasons endelige placering i behandlingsspektret.

Rituximab har vist sig lovende i behandlingen af steroidrefraktær ITP. Desværre er de fleste studier ukontrollerede, små og af varierende kvalitet. Herhjemme og i udlandet pågår prospektive studier, hvor man vurderer, om kombinationsbehandling med dexametason samt rituximab er monoterapi med dexametason overlegen som førstelinjebehandling af nydiagnosticerede ITP-patienter. Aktuelt er det for tidligt at konkludere, om rituximab vil få en definitiv plads som splenektomibesparende terapi.

De nyeste skud på stammen i behandling af ITP er trombopoietinreceptor-agonisterne romiplostim og eltrombopag. Initiale studier viser god effekt og tolerabilitet af disse stoffer, som kan vise sig at have en plads i behandlingen af refraktære ITP-patienter. Disse præparater er dyre og skal gives kontinuerligt, idet trombocyttallet typisk falder til udgangsniveauerne 1-2 uger efter endt behandling. Bivirkningerne ved langtidsbehandling med trombopoiesestimulerende stoffer er ikke kendte.

Sif Gudbrandsdottir , Institut for Inflammationsforskning, Finsenscenter, Rigshospitalet, 2200 København N. E-mail: sif.gudbrandsdottir@gmail.com

Antaget: 11. januar 2010

Først på nettet: 19. april 2010

Interessekonflikter: Henrik Frederiksen er medlem af Advisory Board for GlaxoSmithKline, Jesper Stentoft er medlem af Advisory Board for GlaxoSmithKline, Ove Juul Nielsen er medlem af Advisory Board for GlaxoSmithKline & Hans Hasselbalch er medlem af Advisory Board for GlaxoSmithKline og Amgen.

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93.
2. Pruemer J. Epidemiology, pathophysiology, and initial management of chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Health Syst Pharm 2009;66 (2 Suppl 2):S4-S10.
3. Andemariam B, Bussel J. New therapies for immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007;14:427-31.
4. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;109:1401-7.
5. Cheng Y, Wong RS, Soo YO et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med 2003;349:831-6.
6. Lazarus AH, Crow AR. Mechanism of action of IVIG and anti-D in ITP. Transfus Apher Sci 2003;28:249-255.
7. Vianelli N, Galli M, de VA, Intermesoli T et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005;90:72-7.
8. Schilling RF. Estimating the risk for sepsis after splenectomy in hereditary spherocytosis. Ann Intern Med 1995;122:187-8.
9. Cines DB, McMillan R. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Annu Rev Med 2005;56:425-42.
10. Provan D, Moss AJ, Newland AC et al. Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2006;81:19-25.
11. Burzynski J. New options after first-line therapy for chronic immune thrombocytopenic purpura. Am J Health Syst Pharm 2009;66 (2 Suppl 2):S11-S21.
12. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004;125:232-9.
13. Godeau B, Porcher R, Fain O et al. Rituximab efficacy and safety in adult splen-ectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112:999-1004.
14. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33.
15. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47.
16. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.
17. Emmons RV, Reid DM, Cohen RL et al. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased platelet destruction. Blood 1996;87:4068-71.
18. Webert KE, Mittal R, Sigouin C et al. A retrospective 11-year analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2003;102:4306-11.
19. Fujimura K, Harada Y, Fujimoto T et al. Nationwide study of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnant women and the clinical influence on neonates. Int J Hematol 2002;75:426-33.
20. Gernsheimer T, McCrae KR. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Curr Opin Hematol 2007;14:574-80.