Nye retningslinjer for antibiotikadosering til patienter med nedsat nyrefunktion og patienter i hæmodialyse

De hidtidige retningslinjer for antibiotikadosering til patienter med nedsat nyrefunktion har været baseret på farmakokinetiske (PK) overvejelser, mens de forskellige antibiotikas farmakodynamiske (PD) egenskaber kun i ringe omfang har været tilgodeset. Dette er mindre hensigtsmæssigt. Efter vores mening er det mere rationelt at inddele dosismodifikationerne i to forskellige principper baseret på PK/PD-karakteristika for de pågældende antibiotika, da antibiotikas karakteristiske tidsafhængige eller koncentrationsafhængige drab kræver forskellig tilgang til dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion. For nogle lægemidler vil det således være mest hensigtsmæssigt at reducere dosis, mens det i andre tilfælde vil være bedre at forlænge doseringsintervallet. Med det som udgangspunkt har vi udarbejdet reviderede anbefalinger af antibiotikadosering til patienter med nedsat nyrefunktion. Vi foreslår, at retningslinjerne appliceres hos alle patienter med nedsat nyrefunktion, uanset om der er tale om nedsættelse af den native nyrefunktion eller nedsat funktion af en transplanteret nyregraft. Lignende retningslinjer er for nyligt publiceret i USA [1].

Udarbejdelsen af anbefalingerne til antibiotikadosering til patienter med nedsat nyrefunktion er baseret på gennemgang af den farmakokinetiske litteratur om de relevante antibiotika, ligesom de farmakodynamiske hensyn ud over litteraturgennemgangen er baseret på fire danske disputatser [2-5] og egne studier [6]. Anbefalingerne til antibiotikadoseringen ved renal substitutionsbehandling (intermitterende eller kontinuerlig hæmodialyse) er desuden baseret på den nyligt publicerede oversigtsartikel fra USA [1]. Peritonealdialysepatienter er ikke medtaget som selvstændig gruppe, da de kliniske undersøgelser med denne type patienter er få. Det foreslås, at antibiotikabehandling til patienter i peritonealdialyse doseres på samme måde som til patienter med en kreatinin-clearance på < 10 ml/min. Generelt er de farmakokinetiske studier med patienter, der har nedsat nyrefunktion, udført med små grupper (oftest 4-6 personer pr. gruppe), »normalvægtige« (60-70 kg) og stor variation i de målte parametre.

Risikoen ved uhensigtsmæssig antibiotikadosering er manglende klinisk effekt og resistensudvikling ved for lav dosering, mens for høj dosering kan resultere i organskader og øget bivirkningsfrekvens samt et uhensigtsmæssigt resurseforbrug.

For at sikre tilstrækkelig effekt af antibiotikabehandlingen hos alle patienter på Rigshospitalet er anbefalingerne derudover baseret på, at 95% af de mikrobiologiske ætiologier til de givne infektioner skal være dækket af den empiriske terapi. Alle, ikke kun »normalvægtige«, skal være sufficient behandlet og grundet stor variation i serumkoncentrationer, måske pga. farmakogenetiske forhold, er der taget hensyn til 2 × standarddeviationen angivet i eller udregnet fra de publicerede studier. Desuden foretrækkes kombinationsterapi ved en række alvorlige infektioner f.eks. hos immunsupprimerede og/eller kritisk syge patienter. Ved definitiv terapi kan behandlingen ofte målrettes, og den isolerede mikroorganisme kan karakteriseres udførligt med mere nøjagtig måling af antibiotikafølsomheden. Følsomhed over for et større antal antibiotika kan også undersøges, hvorved eventuelt mere hensigtsmæssig dosering og andre antibiotika kan anbefales i henhold til den publicerede evidens; denne strategi benyttes f.eks. hos patienter med endokarditis.

For at forebygge resistensudvikling anbefales mutantforebyggende koncentrationer [7], hvor det er påvist, at høje doser og kombinationsbehandling forebygger resistensudvikling. Desuden er der taget hensyn til absorptionen og udskillelsen af de enkelte lægemidler, idet antibiotika med betydelig påvirkning af normalfloraen generelt også fremkalder øget resistensudvikling [6, 8].

Med hensyn til at undgå organskader og bivirkninger vurderes de anbefalede doser at tåles lige så godt som de doseringer, der anvendes til patienter med normal nyrefunktion. I tvivlstilfælde kan behandlingen suppleres med måling af serumkoncentrationen af de anvendte antibiotika.

Anbefalingerne for antibiotikadoseringen inddeles i to forskellige principper baseret på PK/PD-karakteristika for de pågældende antibiotika (Tabel 1 ):

1. Antibiotika med tidsafhængigt drab (f.eks. betalaktamantibiotika), hvor det tilstræbes at opnå en serumkoncentration på 5-10 gange den minimale inhiberende koncentration (MIC) i så stor en del af doseringsintervallet som muligt og i minimum 40-50% af tiden [9].

2. Antibiotika med koncentrationsafhængigt drab (og totaldosisafhængigt drab), hvor der tilstræbes en så høj koncentration (peak -koncentration henholdsvis areal under kurven (AUC)) i forhold til MIC som muligt og som minimum en ratio på 10-12 i peak /MIC og en ratio på 100 i AUC/MIC [10].

Antibiotika henhørende under 1) er midler, der dræber bakterierne relativt langsomt, og derfor skal disse antibiotika holdes over MIC i så lange tidsrum som muligt. Derimod dræber antibiotika, der hører under 2) relativt hurtigt, ligesom antallet af bakterier, der dræbes, korrelerer til lægemiddelkoncentrationen.

I Tabel 2 og Tabel 3 ses de nye doseringsretningslinjer, der anbefales anvendt på Rigshospitalet. Doseringerne er angivet i tabelform som fraktioner af normaldoseringer (på Rigshospitalet).

Claus Moser, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Diagnostiskcenter, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: moser@dadlnet.dk

Antaget: 15. maj 2007

Interessekonflikter: Ingen