Nyere principper og muligheder inden for astmabehandling

Hjørnestenen i behandlingen af astma er inhalationssteroid (ICS), og med fast forebyggende behandling kan langt de fleste patienter med astma opnå god sygdomskontrol. På trods af dette viser en række undersøgelser, at mange patienter med astma ikke opnår de behandlingsmål, der er defineret i de kliniske retningslinjer [1, 2], og der er derfor behov for tiltag, der kan sikre, at flere patienter fremover opnår god astmakontrol. Formålet med denne artikel er kort at gennemgå nyere principper og muligheder, der potentielt kan give behandlingen af astma et tiltrængt løft i de kommende år.

Optimal - eller bedst mulig - astmakontrol

Behandlingsmålet er her opfyldelse af alle kriterierne for god astmakontrol iht. GINA-guidelines (Tabel 1) [1]. Behandlingsprincippet er belyst i en kontrolleret undersøgelse (n = 3.421) [3], hvor patienterne blev randomiseret til ICS og langtidsvirkende β2-agonist (LABA) eller ICS alene i 12 måneder. Dosis af ICS blev løbende optrappet indtil optimal kontrol eller maksimal dosis ICS (fluticason 1 mg pr. dag) i første del af undersøgelsen, og i anden del af undersøgelsen var ICS-dosis konstant. I de to behandlingsarme blev gennemsnitligt 72% af patienterne behandlet med maksimal dosis ICS i anden del af undersøgelsen, og behandlingen blev ikke efterfølgende nedtrappet.

Undersøgelsens vigtigste fund er, at tæt på 75% af patienterne kunne opnå god astmakontrol, og dette bør naturligvis afspejles i forventningerne hos både læger og patienter. Hovedparten af effekten skyldtes behandling med ICS, mens der var et mindre - signifikant - bidrag fra LABA (salmeterol), hvilket understreger, at ICS er førstevalg - og hjørnesten - i behandlingen af astma.

Symptomguidet astmabehandling

Hypotesen bag dette behandlingsprincip er umiddelbar justering af den antiinflammatoriske behandling, når den tilgrundliggende inflammation forværres, og samtidig opnåelse af hurtig symptomlindring for derigennem at opnå bedre astmakontrol, inkl. færre eksacerbationer. Patienterne behandles derfor med en inhalator indeholdende ICS og en hurtigtvirkende LABA (formoterol) både til vedligeholdelsesbehandling og pro necessitate. I flere kontrollerede undersøgelser af dette behandlingsprincip - med op til 12 måneders behandling - var det primære effektmål tid til første svære eksacerbation, defineret som forværring i sygdommen, der førte til indlæggelse/skadestuebesøg, peroral kortikosteroidbehandling eller morgen peak flow< 70% af udgangsværdien i to på hinanden følgende dage. Undersøgelserne viser samstemmende, at tiden til første svære eksacerbation forlænges [4, 5]. Desuden viser undersøgelserne, at behandlingsprincippet generelt bed-rer astmakontrollen, inkl. peak flow-niveauet og dage med behov for systemisk kortikosteroidbehandling [4, 5].

Undersøgelsernes vigtigste resultat er, at behandlingsprincippet selv med en relativt lav daglig dosis af ICS kan reducere risikoen for svære eksacerbationer betydeligt hos patienter med sværere astma, hvorimod de publicerede undersøgelser ikke har dokumenteret, at princippet bedrer komplians med den faste forebyggende behandling.

Omalizumab (antiimmunglobulin E)-behandling
ved svær allergisk astma (GINA IV)

Op til 5% af populationen af astmapatienter har svær persisterende astma (grad IV) [1]. En del af disse patienter har daglige symptomer, nedsat lungefunktionsniveau og recidiverende eksacerbationer trods relevant behandling [1] og har derfor et uopfyldt behov for yderligere behandling mhp. at opnå bedre astmakontrol.

Ved allergisk astma (og rinitis) spiller specifikke immunglobulin (Ig)E-antistoffer over for inhalationsallergener og dermed type 1-reaktionen en væsentlig rolle for initieringen og vedligeholdelsen af inflammationen i luftvejene.

Omalizumab, der administreres subkutant, er et rekombinant humaniseret monoklonalt anti-IgE-antistof, der bindes til den konstante (Fc) del af frit IgE, hvorved IgE ikke kan bindes til receptorerne på effektorcellerne. Behandlingen medfører både en reduktion af frit IgE i serum og en nedregulering af IgE-receptorerne på effektorcellerne [6].

I alle publicerede kliniske studier er omalizumab givet som tillægsbehandling til i øvrigt optimeret astmabehandling i 28-52 uger [7, 8]. I INNOVATE-studiet [7] inkluderede man 482 patienter i alderen 12-79 år med svær persisterende allergisk astma, forceret udånding i første sekund (FEV1) < 80% af forventet værdi og svære eksacerbationer inden for de seneste 12 måneder trods behandling med højdosis ICS og LABA, og patienterne blev randomiseret til omalizumab eller placebo i 28 uger. Hyppigheden af svære eksacerbationer blev reduceret fra 0,92 på placebo til 0,74 på omalizumab (p = 0,153), men efter justering for præinklusionseksacerbationshyppighed påvistes der en signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper, hhv. 0,91 og 0,68 (p = 0,04); og number needed to treat (NNT) pr. år for at undgå en klinisk signifikant eksacerbation var 2,2. Derudover påvistes i undersøgelsen en halvering i antallet af svære eksacerbationer (lungefunktion < 60% af personligt bedste niveau) i omalizumabgruppen (p = 0,002), og også her var NNT pr. år 2,2. Desuden havde omalizumab signifikant positiv effekt på astmarelateret livskvalitet, morgen-peak flow, astmasymptomscore og antallet af akutte besøg i lungeambulatoriet, men ingen signifikant effekt på hospitalsindlæggelser og skadestuebesøg. Både patienternes og lægernes overordnede vurdering viste, at betydelig flere omalizumabbehandlede patienter end ikke omalizumabbehandlede patienter havde opnået markant bedre astmakontrol.

I en oversigt af Bousquet et al [9] er der samlet data fra yderligere syv studier, hvoraf fem var placebokontrollerede, af op til 52 ugers varighed. I alt omfattede studierne 4.308 patienter, heraf 2.511 behandlet med omalizumab, hvoraf 93% havde svær persisterende astma iht. GINA [1], og her påvistes behandlingseffekter på niveau med ovennævnte. I flere af stu-dierne har man desuden påvist, at forbruget af ICS kan reduceres med omalizumabbehandling [6, 8].

I en Cochrane-analyse [10] er der set på data for en blandet gruppe af patienter med mild til svær persisterende astma, og her konkluderes det, at omalizumab sammenlignet med placebo har en beskeden effekt på hyppigheden af eksacerbationer og en mulig steroidbesparende effekt, hvilket understreger, at behandlingen bør forbeholdes patienter med svær astma.

På baggrund af ovenstående er omalizumab derfor indiceret som tillægsbehandling for at forbedre astmakontrollen hos patienter > 12 år med svær persisterende allergisk astma (GINA 4), der trods i øvrigt optimeret behandling, inklusive højdosis ICS, opfylder alle følgende kriterier: 1) nedsat lungefunktion (FEV1< 80% af forventet værdi), 2) hyppige symp-tomer i dagtimerne eller natlige opvågninger, 3) mange alvorlige dokumenterede astmaeksacerbationer og 4) positiv priktest eller in vitro-reaktivitet for mindst et helårligt luftbårent allergen.

Konklusion

Inhalationssteroid er hjørnestenen i forebyggende behandling af astma. Såfremt patienten ikke opnår kontrol ved denne behandling, er førstevalg ved moderat til svær astma (GINA 3 og 4) at supplere med langtidsvirkende β2-agonist.

Alle patienter med astma bør tilbydes en behandling, der sikrer tilfredsstillende astmakontrol. Definitionen af tilfredsstillende kontrol vil variere fra patient til patient, og behandlingen af astma bør derfor fremover i langt højere grad tilpasses den enkelte patients behov og ønsker. Behandlingsprincipperne med hhv. optimal astmakontrol eller symptomstyret behandling indebærer derfor bedre muligheder for fremover i højere grad at individualisere astmabehandlingen.

Patienter med svær astma og hyppige forværringer trods i øvrigt optimal behandling har et uopfyldt behandlingsbehov. Omalizumab til behandling af udvalgte patienter med svær allergisk astma er en ny mulighed i astmabehandlingen, og sandsynligvis vil yderligere lignende lægemidler komme på markedet i løbet af de kommende år.

Charlotte Suppli Ulrik, Virum Overdrevsvej 13, DK-2830 Virum. E-mail: csulrik@dadlnet.dk

Antaget: 17. juli 2006

Interessekonflikter: Charlotte Suppli Ulrik har modtaget honorar for foredrag og deltagelse i advisory boards for GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, Schering-Plough, MEDA, Novartis og Pfizer.