Nyresygdom ved type 2-diabetes

Nyresygdom ved type 2-diabetes er en væsentlig årsag til øget morbiditet og mortalitet. Overdødelighed ved diabetes ses således hovedsageligt hos patienter, der har mikroalbuminuri (urin-albumin-kreatinin-ratio: 30-300 mg/g) eller makroalbuminuri (> 300 mg/g), og skyldes ikke kun nyresvigt, men i høj grad også kardiovaskulære hændelser. Diabetisk nefropati er den almindeligste årsag til kronisk nyresvigt, end stage renal disease (ESRD), i Europa, Japan og USA, hvor 25-45% af alle patienter i dialyse er patienter med diabetes, og mange steder er patienter med type 2-diabetes dominerende, selvom de fleste dør af hjertesygdom, inden de får behov for dialyse.

Vedvarende makroalbuminuri er kendetegnende for diabetisk nefropati, som kan diagnosticeres klinisk, hvis følgende kriterier er opfyldt: tilstedeværelsen af diabetisk retinopati og fravær af tegn på anden nyresygdom [1].

PATOLOGI

Mange konkurrerende faktorer, der hyppigt forekommer ved type 2-diabetes, kan bidrage til patologien bag nefropati. Foruden klassisk diabetisk nefropati med glomerulopati kan nedsat nyrefunktion hos disse patienter være en konsekvens af hypertensiv nefrosklerose, hyperlipidæmisk renal vaskulær aterosklerose, renal hypoperfusion betinget af hjertesvigt eller en kombination af disse. Ved makroalbuminuri hos patienter, der har type 2-diabetes uden retinopati, skal andre nyresygdomme overvejes.

PRÆVALENS OG INCIDENS

Den samlede forekomst af mikro- og makroalbuminuri er på 30-35%. Omkring 3% af patienterne med nydiagnosticeret type 2-diabetes har nefropati. Derefter stiger incidensen og er højest hos patienter, der har haft diabetes i 10-20 år (3% pr. år). Risikoen for udvikling af diabetisk nefropati hos en normoalbuminurisk patient med en diabetesvarighed > 30 år er reduceret.

UDVIKLING
Mikroalbuminuri

Årlig screening for udvikling af mikroalbuminuri er den vigtigste procedure til at sikre tidlig opsporing af patienter, der har øget risiko for udvikling af diabetisk nefropati, hvorefter der skal påbegyndes nyrebeskyttende behandling (Tabel 1 ). Det anbefales at bruge morgenurin til screening og monitorering, hvor urin-albumin-kreatinin-ratio måles, og mikroalbuminuri defineres som 30-300 mg/g kreatinin i mindst to ud af tre på hinanden følgende urinprøver [2]. Ud over hyperglykæmi kan mikroalbuminuri skyldes mange andre faktorer, såsom forhøjet blodtryk, massiv fedme, kraftig motion, forskellige akutte eller kroniske sygdomme og hjertesvigt. Dag til dag-variationen i albuminuriniveauet er højt, 30-50%, og derfor er mere end én urinprøve nødvendig for at afgøre, om en patient har persisterende mikroalbuminuri. Den årlige stigning i albuminuri er omkring 20% hos patienter med vedvarende mikroalbuminuri.

Diabetisk nefropati

Ved udvikling af egentlig diabetisk nefropati er det »naturlige« forløb et vedvarende, ofte lineært, fald i glomerulær filtrationsrate (GFR) fra 2 ml/min/år til 20 ml/min/år (gennemsnit 12 ml/min/år) (Figur 1 ). Med rekommanderet intervention er faldhastigheden i dag på 2-5 ml/min/år. En række faktorer spiller en rolle for progression af diabetisk nyresygdom. Der er dokumenteret en tæt sammenhæng mellem blodtryk og hastigheden af faldet i GFR. Nedsat eller ophævet renal autoregulering af GFR og renal plasmagennemstrømning, som kan ses hos patienter med nefropati, øger de skadelige virkninger af hypertension eller iskæmiske skader i de glomerulære kapillærer. Flere komponenter i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) anses for at bidrage til udviklingen af diabetisk nefropati. Det har især drejet sig om den skadelige virkning af angiotensin II. Aldosteron er en anden komponent, der ud over regulering af elektrolyt- og væskebalance har en række effekter både i nyrerne og i vævet, herunder karsystemet, centralnervesystemet og hjertet. I næsten alle studier med patienter med type 2-diabetes har man påvist en sammenhæng mellem kolesteroltal og progression af diabetisk nefropati. Nogle undersøgelser (men ikke alle) tyder desuden på, at rygning bidrager til progression af nyresygdom hos patienter, der har type 2-diabetes med albuminuri [1].

Der har i de senere år været fokus på, at såvel øget urinalbuminudskillelse som nedsat GFR har prognostisk betydning [3] Med indførelse af estimeret GFR baseret på S-kreatinin er der kommet øget fokus på en gruppe patienter, der har normoalbuminuri, men nedsat estimeret GFR (< 60 ml/min/1,73 m 2 ), og det diskuteres, i hvilket omfang denne patientgruppe er i øget risiko for at få progressiv nyresygdom [4] og hjerte-kar-sygdom eller blot har alderssvarende nyrefunktionsnedsættelse.

FOREBYGGELSE OG BEHANDLING
Glykæmisk kontrol

God glykæmisk kontrol kan have gavnlig effekt på progression fra normoalbuminuri til mikro- og makroalbuminuri som påvist i en mindre, japansk undersøgelse [5]. Fundet blev bekræftet i UKPDS-studiet, og i en opfølgning ti år efter undersøgelsens afslutning fandt man desuden en langvarig gunstig effekt [6]. ADVANCE-studiet, hvor 11.140 patienter blev fulgt i mediant fem år, viste, at de patienter, der blev randomiseret til stram glykæmisk kontrol, havde en 21% (95% konfidens-interval (KI) 7-34) lavere udvikling af nefropati end de patienter, der blev randomiseret til normal glykæmisk kontrol [7].

Blodtrykskontrol

Resultaterne af flere studier støtter hypotesen om, at glomerulær hypertension er en vigtig faktor i patogenesen af diabetisk glomerulopati. Efter seks års opfølgning i UKPDS-studiet havde færre patienter i gruppen med stram blodtrykskontrol fået mikroalbuminuri, idet der var sket en 29%'s reduktion (p < 0,009) [8].

I det placebokontrollerede DIRECT-studie evaluerede man effekten af behandling med candesartan på progression af retinopati. Studiet varede i fem år, der var inkluderet 1.905 patienter, der alle havde normoalbuminuri (median 5,0 mikrogram albumin/min), de fleste var normotensive, og udvikling af mikroalbuminuri var et sekundært endepunkt. Behandling med candesartan viste ingen effekt på forekomsten af mikroalbuminuri hos disse normotensive patienter[9]. I BENEDICT-studiet fandt man til gengæld, at angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmning nedsatte forekomsten af mikroalbuminuri hos hypertensive patienter med normoalbuminuri [10] I ADVANCE-studiet, hvor der var inkluderet patienter med eller uden hypertension, førte den faste kombination af perindopril og indapamid til, at udviklingen af mikroalbuminuri blev reduceret med 21% (95% KI: 14-27) [11].

Antihypertensiv behandling har en nyrebeskyttende effekt hos patienter, der er hypertensive og har mikroalbuminuri. Man ville med IRMA 2-studiet undersøge, om der ved RAAS-blokade ses en nyrebeskyttende effekt ud over den, der stammer fra sænkning af blodtrykket. I alt 590 patienter med hypertension, mikroalbuminuri og type 2-diabetes blev randomiseret til irbesartan enten 150 mg dagligt, 300 mg dagligt eller placebo i to år. Det primære endepunkt var tid til debut af diabetisk nefropati, der blev defineret som persisterende makroalbuminuri. Studiet viste, at irbesartan var nyrebeskyttende, uafhængig af den blodtrykssænkende effekt, og at 300 mg dagligt havde den bedste effekt [12].

I Steno 2-studiet påviste man, at intensiv multifaktoriel intervention (farmakologisk behandling af hyperglykæmi, hypertension, dyslipidæmi og mikroalbuminuri samt behandling med acetylsalicylsyre, antioxidanter og livsstilsintervention) hos patienter med mikroalbuminuri signifikant udsatte progression til nefropati, retinopati og autonom neuropati og reducerede forekomsten af hjerte-kar-sygdom. Endvidere blev det påvist i opfølgningen fem år efter studiets ophør, at også udviklingen af ESRD og død blev signifikant reduceret ved den intensive intervention [13]. Det skal dog bemærkes, at det pga. studiets design ikke var muligt at afgøre, hvilken af de nævnte interventioner der havde størst betydning for progression til nefropati.

Behandling af diabetisk nefropati

To store dobbeltblindede, randomiserede placebokontrollerede studier med angiotensin II-receptor-blokkere (ARB) i populationer af patienter med hypertensiv type 2-diabetes med makroalbuminuri og forhøjet S-kreatinin [14, 15] har lagt grunden til den nuværende behandlingsstandard af diabetisk nefropati med RAAS-blokade: Det primære endepunkt var en kombination af en fordobling af baseline -kreatininkoncentration, ESRD eller død, der blev reduceret med henholdsvis 16% og 20%. Alvorlig hyperkaliæmi forekom hos < 2% af patienterne.

Direkte sammenligninger af ACE-hæmmere med ARB tyder på sammenlignelig anvendelighed til reducering af albuminuri og blodtryk hos patienter med diabetes og albuminuri. Studier af kombinationsbehandling med ACE-hæmmer og ARB har vist lovende ekstra reduktion af albuminuri, men behandlingsformen er ikke anbefalet, især ikke efter de negative resultater af det store ONTARGET-studie [16], hvis resultater pegede på øget forekomst af bivirkninger og manglende effekt af kombinationsbehandling sammenlignet med monoterapi. ONTARGET-studiets population var dog i stor udstrækning nondiabetisk uden albuminuri. Et større amerikansk studie med en mere relevant population er undervejs [17].

Aldosteron bør som nævnt betragtes som et hormon med omfattende uheldige virkninger på kar, hjerte og nyrer. I mindre studier med spironolacton i lav dosis som tillæg til ACE eller ARB har man påvist antiproteinurisk potentiale [18], men endepunktsstudier mangler.

Den direkte reninhæmmer aliskiren blokerer RAAS ved det første hastighedsbegrænsende trin i RAAS-kaskaden. I AVOID-studiet undersøgte man den antiproteinuriske effekt af aliskiren eller placebo i tillæg til losartan 100 mg og øvrig antihypertensiv behandling [19]. Efter seks måneders behandling så man 20% (95% KI: 9-30) større reduktion i albuminuri i aliskirengruppen end i placebogruppen, uden at der var problemer med hyperkaliæmi i interventionsgruppen. Det efterfølgende ALTITUDE-studie [20], hvor man har randomiseret 8.600 patienter til aliskiren eller placebo i tillæg til standard-behandling, med evaluering af hårde kardiale og renale endepunkter, er imidlertid stoppet før tid på grund af manglende effekt og overhyppighed af bivirkninger i aliskirengruppen. Selvom den endelige analyse endnu ikke foreligger, fraråder man nu kombinationsbehandling med aliskiren og ACE-hæmmer eller angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes og nefropati.

Lipidsænkende behandling

Hos patienter med diabetes og forhøjet urinalbuminudskillelse er der som anført en øget risiko for hjerte-kar-sygdom. Derfor bør disse patienter behandles med statiner i henhold til retningslinjer, der er gældende for højrisikopatienter og bl.a. er baseret på resultaterne af Heart Protection Study [21]. På grund af observationel og eksperimentel sammenhæng mellem kolesterolniveau og udvikling af nefropati har man undersøgt den nyrebeskyttende virkning af statiner (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktasehæmmere) hos patienter med mikro- eller makro-albuminuri. Effekten har været varierende, og man har kun set på albuminuri som endepunkt. Der mangler længerevarende studier af effekten på nyrefunktion.

Nye behandlingsmuligheder

Der er flere nye lægemidler under udvikling. Selvom blodtryksbehandling og især blokade af RAAS har været effektiv til at bremse progression af diabetisk nyresygdom, er der brug for supplerende behandling, og det er meget muligt, at der er brug for andre behandlingsprincipper end RAAS-blokade. Atrasentan, der p.t. er den mest lovende af flere endotelinantagonister, har vist lovende resultater i et tidligt klinisk studie, hvor man har fundet antiproteinurisk effekt på omkring 40% ved tillæg til standardbehandling og uden samme grad af ødemtendens, der ellers har begrænset udviklingen af denne stofgruppe [22]. Det kliniske udviklingsprogram er p.t. nået til fase 2b.

Bardoxolon er et antiinflammatorisk stof, der indtil videre er undersøgt i en population af patienter med type 2-diabetes og prædialysestatus - dvs. chronic kidney disease -stadium 3b-4. Det overraskende resultat fra det første gennemførte kliniske studie tyder på en effekt, der vurderet ved estimeret GFR synes at forbedre nyrefunktionen uden at påvirke albuminudskillelsen [23]. Et større endepunktstudie er undervejs. Dertil kommer flere andre behandlingsprincipper, som forsøges udviklet.

KRONISK NYRESVIGT VED TYPE 2-DIABETES

Diabetisk nefropati er blevet den førende årsag til kronisk nyresvigt i de fleste vestlige lande. Det er dog opmuntrende, at andelen af patienter, der har type 2-diabetes og er i hæmodialyse, synes at være toppet i flere europæiske lande, da femårsoverlevelsen hos patienter, der har type 2-diabetes og er i dialyse kun er 20% i Europa [24].

Anæmi

Hos diabetespatienter med nyresvigt er anæmi hyppig og associeret med dårlig prognose. Den væsentligste årsag til anæmi er mangel på erytropoietin (EPO). I TREAT-studiet med 4.038 patienter med type 2-diabetes og nedsat nyrefunktion fandt man dog ingen tegn på forbedret overlevelse ved behandling med EPO, men man fandt i stedet en øget risiko for apopleksi [25].

Glykæmisk kontrol

Observationsstudier tyder på, at god glykæmisk kontrol hos patienter, der er i dialyse, reducerer den totale og den kardiovaskulære mortalitet. Præcis vurdering af glykæmisk kontrol kan dog være svær, da glykeret hæmoglobinniveau kan være fejlagtigt lavt på grund af kortere erytrocythalveringstid hos patienter med kronisk nyresvigt, og omvendt kan nogle metoder påvirkes til at vise forhøjede værdier ved uræmi.

Lipider

I flere studier med patienter, der har diabetes og er blevet behandlet med dialyse, har man ikke kunnet finde en gavnlig effekt af statinbehandling, men i det nylige SHARP-studie, hvor man inkluderede pa tienter, der var i både dialyse og prædialyse og blev behandlet med simvastatin i kombination med ezetemib, fandt man en gavnlig effekt på aterosklerotiske endepunkter, men ikke på udvikling af dialysebehov hos prædialysepatienter [26].

KONKLUSION

Diabetisk nefropati er en hyppig komplikation i forbindelse med diabetes og er forbundet med øget morbiditet og mortalitet. Tidlig opsporing ved påvisning af mikroalbuminuri og kontrol af risikofaktorer kan forhindre eller bremse udviklingen, men der er behov for forbedret kontrol og behandling, da prognosen fortsat er alvorlig.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Peter Rossing, Steno Diabetes Center - SDC Komplikationsforskning, Niels Steensens Vej 2, 2820 Gentofte. E-mail: pro@steno.dk

ANTAGET: 26. juni 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk