Øget risiko for venøs og arteriel hjerte-kar-lidelse ved inflammatorisk tarmsygdom

Aterosklerose er en kronisk inflammatorisk sygdom, der er karakteriseret ved inflammation både systemisk og lokalt i arterievæggen, ligesom akutte aterotrombotiske manifestationer, f.eks. akut myokardieinfarkt (AMI) og apopleksi, er associerede med en øget inflammatorisk aktivitet [1]. Patogenesen ved venøs tromboembolisk sygdom (VTE) blev tidligere betragtet som distinkt forskellig fra mekanismerne ved aterosklerotisk sygdom, men nyere data har vist, at der mellem disse lidelser er en association, der kun delvist kan forklares ved et sammenfald af risikofaktorer, f.eks. rygning og overvægt [2, 3]. Tillige indikerer resultaterne af flere studier, at systemisk inflammation, f.eks. udtrykt ved let forhøjet koncentration af C-reaktivt protein i blodet, er associeret med øget risiko for både VTE og aterotrombotisk sygdom [4]. Dette har rejst mistanke om, at venøse og arterielle tromboser kan være manifestationer af samme grundsygdom, og det er f.eks. bemærkelsesværdigt, at statiner synes at nedsætte risikoen for VTE [5].

VTE i form af dyb venetrombose og lungeemboli har i over 75 år været kendt som komplikation i forbindelse med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, dvs. Crohns sygdom og colitis ulcerosa [6]. I nyere, større, observationelle studier har man dog påvist, at VTE-risikoen hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom kan være markant højere end hidtil antaget, især når tarmlidelsen er i udbrud [7, 8]. Med hensyn til risikoen for AMI og apopleksi hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom er evidensen mindre konklusiv, mens denne risiko er fundet at være øget ved andre kronisk inflammatoriske sygdomme, f.eks. reumatoid artritis, psoriasis og systemisk lupus erythematosus (SLE) [9-11]. De fælles inflammatoriske mekanismer ved disse lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom, i forhold til aterosklerose og VTE giver imidlertid god baggrund for hypotesen om, at inflammatorisk tarmsygdom er en uafhængig risikofaktor for venøs og arteriel hjerte-kar-sygdom (Figur 1 ).

Vi er ikke bekendt med tidligere meddelelser i Ugeskrift for Læger om dette emne og vil derfor i det følgende give et kort overblik over den eksisterende litteratur på området.

PATOGENETISKE LIGHEDER MELLEM INFLAMMATORISK TARMSYGDOM OG HJERTE-KAR-SYGDOM

Inflammatorisk tarmsygdom er karakteriseret ved inflammation af tarmvæggen. Ved Crohns sygdom ses transmurale læsioner i gastrointestinalkanalen, mens colitis ulcerosa alene rammer den luminale mucosa i colon. Crohns sygdom har en væsentlig autoimmun komponent, bl.a. orkestreret af T-hjælper (Th)17-celler [12], der bl.a. producerer interleukin (IL)17, mens Th-celle-polaritet og det øvrige immunbidrag ved colitis ulcerosa synes at være mere broget [13, 14]. Imidlertid indgår der i inflammatorisk aktivering mange relativt uspecifikke mekanismer, med kemokin- og cytokinfrigørelse (tumornekrosefaktor (TNF)-α, IL-1, pladeaktiverende faktor osv.), cellulær aktivering (leukocytter, endotelceller og trombocytter) og leukocytrekruttering til det inflammerede væv, cytotoksiske og proliferative signaler mv., hvor der er fællestræk mellem processerne i tarmvæggen ved inflammatorisk tarmsygdom og i arterievæggen ved aterosklerose [1, 15-17]. Ikke mindst medfører endotelcelleaktivering, at den hæmostatiske balance i karvæggen tipper mod trombose, hvilket ved inflammatorisk tarmsygdom manifesterer sig lokalt på det mikrovaskulære plan i den inflammerede del af mave-tarm-kanalen, men det er også forbundet med systemisk endotelcelleaktivering i både større arterier og vener [18, 19]. Ligesom ved andre inflammatoriske sygdomme er der ved aktiv inflammatorisk tarmsygdom desuden fundet proaterogene ændringer af lipidprofilen med reduktion af P-højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol og svækkelse af HDL-partiklens ateroprotektive effekter [18]. Eventuel forekomst af genetiske koagulationsdefekter, der disponerer for trombofili ved inflammatorisk tarmsygdom, er fortsat uafklaret, ligesom ændringer af andre pro- og antikoagulante mekanismer i relation til tarmlidelsen foreløbig er sparsomt belyst [8, 20]. Dog synes faktor VLeiden -varianten ikke at forekomme hyppigere hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom end hos andre patienter, ligesom denne variant ikke ses hyppigere hos patienter, der har inflammatorisk tarmsygdom med VTE, end hos patienter, der har inflammatorisk tarmsygdom uden VTE. Dette taler imod en synergi mellem faktor VLeiden -varianten og inflammatorisk tarmsygdom i forhold til tromboserisikoen [9, 14]. Eftersom inflammatorisk tarmsygdom netop i sig selv er en trombofil tilstand, der er betinget af inflammation mv., vil trombofiliudredning sjældent have selvstændig terapeutisk konsekvens og anbefales derfor ikke rutinemæssigt hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom [9].

KLINISKE STUDIER

I et nyligt publiceret registerstudie, der omfatter alle danske patienter, der havde inflammatorisk tarmsygdom i perioden 1980-2005, påviste man en næsten fordobling af risikoen for VTE hos disse patienter sammenlignet med hos raske kontrolpersoner [21]. I et stort engelsk studie med knap 14.000 patienter med inflammatorisk tarmsygdom fra almen praksis og ca. 72.000 raske kontrolpersoner fandt man en 3,4 gange øget risiko for VTE, og ved opblussen af inflammatorisk tarmsygdom (defineret som en opblussen inden for en periode på fire måneder efter ordination af kortikosteroid) var VTE-risikoen 8,4 gange højere hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom end hos kontrolpersoner [7]. I tråd hermed har man tidligere i amerikanske studier fundet øget risiko for VTE hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom, herunder indlagte patienter, i forhold til andre indlagte patienter [22]. Tillige er femårsrisikoen for recidiv efter førstegangstilfælde af VTE højere hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom end hos andre patienter [23]. VTE kan være livstruende, og i et mindre studie fandt man en mortalitetsrate på 22%, og i 80% af tilfældene indtraf VTE ved aktive stadier af inflammatorisk tarmsygdom, ligesom VTE-recidivraten på ca. 10% i øvrigt var uafhængig af, om patienterne fik foretaget total kolektomi eller ej [24].

Relationen mellem inflammatorisk tarmsygdom og aterotrombotisk sygdom er mindre velbelyst. Resultaterne af enkelte studier tyder på en øget risiko for apopleksi, specielt blandt yngre patienter med inflammatorisk tarmsygdom, mens der foreløbig er modstridende resultater vedrørende risikoen for AMI hos disse patienter [9, 25, 26]. I et nyligt publiceret amerikansk studie påviste man dog, at trods en lavere forekomst af visse traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer (hypertension, diabetes, dyslipidæmi og fedme) havde patienter med inflammatorisk tarmsygdom en ca. fire gang e øget risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom [27]. Der er ved inflammatorisk tarmsygdom desuden fundet en øget forekomst af subklinisk aterosklerotisk sygdom i form af endoteldysfunktion og øget carotis intima media-tykkelse [18].

MEDICINSK BEHANDLING AF INFLAMMATORISK TARMSYGDOM OG TROMBOSERISIKO

En del af de anvendte præparater til behandling af inflammatorisk tarmsygdom har effekter, der formelt kan bidrage til aterotrombose, men deres antiinflammatoriske og inflammatorisk sygdom-dæmpende virkning kan trække i modsat retning, såfremt sygdomsaktivitet og drevet på fælles inflammatoriske mekanismer er afgørende determinanter for fremkomsten af manifest hjerte-kar-sygdom. Glukokortikoider er de mest anvendte farmakologiske midler ved aktiv sygdom og førstevalgsbehandling pga. den hurtigt indsættende inflammationshæmmende effekt. Glukokortikoider har en række protrombotiske og proaterogene effekter, f.eks. øget blodtryk, dyslipidæmi og øget fibrinogenkoncentration i blodet, men det er omdiskuteret, om dette har klinisk relevans ved inflammatorisk tarmsygdom og andre kroniske inflammatoriske sygdomme [28]. 5-aminosalicylsyre, som i dag kun anvendes til behandling af colitis ulcerosa, har pga. strukturel lighed med acetylsalicylsyre været tillagt trombocythæmmende effekt, om end dette synes at være uden klinisk betydning [8]. Azathioprin og 6-mercaptopurin er thiopuriner, der foruden deres immunmodulerende effekt kan hæmme trombocytaggregation in vitro. Der er dog ikke fundet antitrombotisk effekt af azathioprin i kliniske studier, men hæmningen af trombocytaggregationen kan muligvis påvirke trombocyt-leukocyt-interaktioner og derved have betydning for midlernes antiinflammatoriske virkning ved inflammatorisk tarmsygdom [8]. Methotrexat er et andet immunmodulerende præparat, der anvendes ved Crohns sygdom og kan føre til hyperhomocysteinæmi, der tidligere har været associeret med let øget tromboserisiko. I praksis afhjælpes denne risiko ved supplerende folatbehandling, og den samlede litteratur på området tyder på, at anvendelse af methotrexat ved kronisk inflammatoriske tilstande faktisk er associeret med reduceret risiko for kardiovaskulær sygdom [29]. De primært anvendte biologiske lægemidler ved inflammatorisk tarmsygdom blokerer TNF-α, der er et centralt inflammatorisk og protrombotisk cytokin. Den resulterende antiinflammatoriske effekt kan ledsages af en række favorable kardiovaskulære effekter, herunder en forbedret insulinfølsomhed, nedsat endoteldysfunktion, reduceret karstivhed og forbedring af HDL-partiklernes antioxidative effekter. Desuden kan TNF-α-blokade føre til nedregulering af CD40/CD40-ligand-signalvejen, der er en vigtig kobling mellem inflammatoriske og prokoagulante mekanismer [30]. Det er dog endnu uafklaret, om de senere års øgede anvendelse af biologiske lægemidler vil reducere den øgede kardiovaskulære risiko ved inflammatorisk tarmsygdom og andre kronisk inflammatoriske sygdomme. Det bemærkes, at der ikke foreligger større undersøgelser af værdien af antitrombotiske midler, antikoagulantia, statiner mv. som primær- eller sekundærforebyggelse af hjerte-kar-sygdom hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom, og førstnævnte præparater giver naturligvis anledning til særlige overvejelser på grund af risikoen for blødningskomplikationer [8].

KONKLUSION

Inflammatorisk tarmsygdom er en kronisk sygdom, der ledsages af øget risiko for VTE og formentlig også for aterotrombotiske manifestationer, specielt i perioder med aktivitet i tarmsygdommen. En række fælles inflammatoriske mekanismer indgår formentlig i associationen mellem kronisk inflammatoriske sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, reumatoid artritis, psoriasis, SLE m.fl.) og hjerte-kar-sygdom, ligesom resultaterne af nyere studier tyder på, at visse typer antiinflammatorisk terapi kan reducere risikoen for hjerte-kar-sygdom ved disse lidelser. På baggrund af den nuværende evidens må patienter med inflammatorisk tarmsygdom derfor opfattes som værende i særlig risiko for at få hjerte-kar-sygdom - ikke mindst VTE. Det bør medføre skærpet klinisk opmærksomhed med prompte VTE-profylakse i højrisikosituationer (f.eks. aktive stadier af inflammatorisk tarmsygdom, immobilisering og indlagte centralvenekatetre) og tidlig aggressiv behandling af inflammatorisk tarmsygdom mhp. eliminering af den inflammatoriske aktivitet. Regelmæssig statuering af den samlede kardiovaskulære risikoprofil hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom mhp. primær- og sekundærforebyggelse bør foretages efter de gældende retningslinjer. Yderligere forskning må forventes at bidrage til en målrettet reduktion af risikoen for hjerte-kar-sygdom hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom og andre kronisk inflammatoriske sygdomme.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Søren Lund Kristensen , Hjertemedicinsk Afdeling P, Gentofte Hospital, Niels Andersens Vej 65, 2900 Hellerup. E-mail: slk@heart.dk

ANTAGET: 10. maj 2012

FØRST PÅ NETTET: 16. juli 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-95.
2. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003;348:1435-41.
3. Sorensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L et al. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370:1773-9.
4. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375:132-40.
5. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851-61.
6. Bargen JABN. Extensive arterial end venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med 1936;58:17-31.
7. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet 2010;375:657-63.
8. Zitomersky NL, Verhave M, Trenor CC, 3rd. Thrombosis and inflammatory bowel disease: a call for improved awareness and prevention. Inflamm Bowel Dis 2011;17:458-70.
9. Osterman MT, Yang YX, Brensinger C et al. No increased risk of myocardial infarction among patients with ulcerative colitis or Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:875-80.
10. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:41-5.
11. Kaplan MJ. Management of cardiovascular disease risk in chronic inflammatory disorders. Nat Rev Rheumatol 2009;5:208-17.
12. Strober W, Fuss IJ. Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011;140:1756-67.
13. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009;361:2066-78.
14. Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med 2011;365:1713-25.
15. Irving PM, Pasi KJ, Rampton DS. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:617-28.
16. Zhao Q. Dual targeting of CCR2 and CCR5: therapeutic potential for immunologic and cardiovascular diseases. J Leukoc Biol 2010;88:41-55.
17. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2007;369:1627-40.
18. van Leuven SI, Hezemans R, Levels JH et al. Enhanced atherogenesis and altered high density lipoprotein in patients with Crohn's disease. J Lipid Res 2007;48:2640-6.
19. Gresele P, Momi S, Migliacci R. Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events. Thromb Haemost 2010;103:56-61.
20. Bernstein CN, Sargent M, Vos HL et al. Mutations in clotting factors and inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2007;102:338-43.
21. Kappelman MD, Horvath-Puho E, Sandler RS et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study. Gut 2011;60:937-43.
22. Nguyen GC, Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2008;103:2272-80.
23. Novacek G, Weltermann A, Sobala A et al. Inflammatory bowel disease is a risk factor for recurrent venous thromboembolism. Gastroenterology 2010;139:779-87.
24. Solem CA, Loftus EV, Tremaine WJ et al. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2004;99:97-101.
25. Andersohn F, Waring M, Garbe E. Risk of ischemic stroke in patients with Crohn's disease: a population-based nested case-control study. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1387-92.
26. Dorn SD, Sandler RS. Inflammatory bowel disease is not a risk factor for cardiovascular disease mortality: results from a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2007;102:662-7.
27. Yarur AJ, Deshpande AR, Pechman DM et al. Inflammatory bowel disease is associated with an increased incidence of cardiovascular events. Am J Gastroenterol 2011;106:741-7.
28. Walker BR. Glucocorticoids and cardiovascular disease. Eur J Endocrinol 2007;157:545-59.
29. Micha R, Imamura F, Wyler von Ballmoos M et al. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2011;108:1362-70.
30. Danese S, Sans M, Scaldaferri F et al. TNF-alpha blockade down-regulates the CD40/CD40L pathway in the mucosal microcirculation: a novel anti-inflammatory mechanism of infliximab in Crohn's disease. J Immunol 2006;176:2617-24.