Omfanget af naturprodukters hepatotoksicitet er i vidtgående grad ukendt

Brugen af naturlægemidler og kosttilskud er omfattende og stigende, og der er både i Danmark og internationalt rapporteret om flere tilfælde af alvorlige hepatotoksiske bivirkninger. Der kan ses et bredt spek-trum af kliniske manifestationer, og leverpåvirkning forekommer oftest uforudsigeligt og dosisuafhængigt, hvilket gør, at diagnosen kan være svær at stille. Befolkningen bør oplyses om, at naturprodukter ikke nødvendigvis er uskadelige, og det er vigtigt, at mistanke om bivirkninger, herunder interaktioner, indberettes til Fødevarestyrelsen/Lægemiddelstyrelsen.

Naturlægemidler og kosttilskud har været anvendt i århundreder i visse kulturer, men de er et relativt nyt fænomen i den vestlige verden. Brugen er omfattende og tiltagende [1]. Et stigende antal tilfælde af alvorlige bivirkninger forbundet med indtagelse af naturlægemidler og/eller kosttilskud vækker bekymring [2]. Leveren, hvor hovedparten af lægemiddelnedbrydningen finder sted, er særlig udsat for at blive påvirket [3]. Blandt de iagttagede tilfælde er der rap-porteret om et bredt spektrum af kliniske manifestationer, der spænder fra asymptomatisk stigning af leverenzymer til akut hepatitis, ikterus og fulminant leversvigt [4]. Ligeledes er der rapporteret om tilfælde af kronisk leverskade i form af kronisk hepatitis med fibrose- og cirroseudvikling samt veno-okklusiv sygdom [2, 4].

Formålet med denne oversigtsartikel er at gennemgå den aktuelle viden om naturlægemidler og kosttilskuds hepatotoksicitet med henblik på at øge sundhedspersonales opmærksomhed på tilstanden og at skabe grundlag for debat.

Metode

Materialet er indsamlet på baggrund af en systematisk litteratursøgning foretaget i PubMed. Følgende søgninger blev udført: herbal medicinal products and hepatotoxicity (13 hits), herbs and hepatotoxicity (36 hits), liver fibrosis and herbal products (19 hits), cirrhosis and herbal products (27 hits), herbal products and liver disease (121 hits), toxic hepatitis and herbs (63 hits) og complementary therapies and/or alternative medicine and hepatotoxicity (280 hits).

Artiklerne skulle være tilgængelige online og være publiceret i anerkendte tidskrifter. Endvidere skulle artiklerne omhandle mennesker og være publiceret på dansk, svensk, norsk, engelsk eller fransk. Nyligt udgivne artikler blev foretrukket. I visse tilfælde er ældre publikationer inkluderet, idet der ikke fandtes tilsvarende nyere data. Der foreligger ikke egentlige kontrollerede undersøgelser på området, og da det, der primært findes, er kasuistikker og oversigtsartikler, blev der ikke stillet krav til studiedesign.

De artikler, der fremkom ved søgningen, blev manuelt gennemgået for relevans og yderligere relevante referencer. Artikler blev ekskluderet, hvis de omhandlede bestemte sygdomstilstande, der i sig selv kan medføre leverpåvirkning, fokuserede på at forebygge lægemiddelbivirkninger eller behandling af sygdomme ved hjælp af kosttilskud/naturlægemidler. Artikler, der omhandlede dyreforsøg, konventionelle lægemidler eller øvrige organsystemer end leveren blev ekskluderet.

Dette medførte, at 25 artikler blev vurderet som værende relevante. Der blev foretaget søgning i Ugeskrift for Læger og Månedsskrift for Praktisk Lægegernings databaser med søgeordene »naturlægemidler« og »kosttilskud«. Herfra blev fire artikler udvalgt.

Ved anvendelse af ovennævnte søgetermer i Cochrane-databasen blev der ikke fundet nogen relevante oversigtsartikler. Endelig blev der søgt på Fødevarestyrelsens, Lægemiddelstyrelsens og andre relevante hjemmesider. Herfra blev ti referencer udvalgt. Medicinsk Kompendium blev anvendt som opslagsværk.

Lovgivning

Naturlægemidler bruges til behandling af lettere sygdomme og symptomer, og er i lovgivningen defineret som »lægemidler, hvis aktive indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen« [5]. Lægemiddelstyrelsen skal godkende produkterne og udstede markedsføringstilladelse, idet der stilles krav til fremstilling, kvalitet, sikkerhed og virkning. Ifølge Vejledning om markedsføringstilladelse til naturlægemidler kræves det dog ikke, at producenten »indleverer resultater af farmakologiske og toksikologiske undersøgelser eller af kliniske studier, hvis det kan vises ved reference til publiceret videnskabelig litteratur, at bestanddelen(e) i præparatet har været almindelig anerkendt og anvendt medicinsk og med anerkendt effekt og et acceptabelt sikkerhedsniveau« [6]. Således behøver en forhandler kun at sandsynliggøre, men ikke at bevise, at et naturlægemiddel har effekt.

Kosttilskud er produkter, der kan supplere den normale kost uden at være et levnedsmiddel eller et lægemiddel. Kosttilskud dækker over mineraler, vitaminer, urteprodukter m.m. Produkter, der ønskes markedsført som kosttilskud, skal anmeldes til den lokale fødevareregion. Der skal indsendes oplysninger om produktets formål, sammensætning og fremstillingsmetoder [7]. Kosttilskud må ikke indeholde sundhedsskadelige stoffer, men herudover stilles der ingen særlige krav til effekt eller kvalitet. Fødevarestyrelsen administrerer kosttilskud under fødevareloven [7]. I »Drogelisten«, der ophandler planter, svampe eller dele heraf anvendt i kosttilskud og urtete, opsummeres toksikologiske vurderinger foretaget af Fødevareinstituttet på Danmarks Tekniske Universitet [8]. Naturlægemidler og kosttilskud benævnes i det følgende som naturprodukter.

Naturprodukters epidemiologi

Der findes i Danmark 103 naturlægemidler [9] og ca. 1.700 koststilskud [10], som der er givet markedsføringstilladelse til. I USA var der i 2000 ifølge Kaye et al 29.000 naturprodukter på markedet [11]. I en dansk spørgeskemaundersøgelse blandt 115 elektiv kirurgi-patienter fandt man, at 50,4% tog eller havde taget naturlægemidler [12]. I 2001 foretog Helsebranchens Leverandørforening 2.200 telefoninterview, der viste, at 60% af befolkningen jævnligt tog naturprodukter, heraf tog 44% det dagligt [13]. Disse tal stemmer godt overens med data fra amerikanske Health and Diet Surveys [14], som også har fundet, at der har været en stigning i forbruget af kosttilskud. I perioden 1988-1994 benyttede 40% af befolkningen kosttilskud [15], mens andelen af forbrugere i 2002 var steget til 73% [14]. Det er især kvinder, der benytter naturprodukter. I den nævnte undersøgelse blandt elektiv kirurgi-patienter udgjorde kvinder 70% af de patienter, der indtog naturlægemidler, og 85% af de patienter, der indtog kosttilskud [12]. Også mange børn får naturprodukter. I en spørgeskemaundersøgelse, der omhandlede 622 børn tilknyttet børneafdelingen ved Odense Universitetshospital, fandt man, at 15% af børnene inden for den seneste måned havde indtaget naturprodukter ud over multivitaminpiller [16]. Der er et højere forbrug af naturprodukter blandt syge patienter end i baggrundsbefolkningen [17-19]. I en undersøgelse fra 2004 baseret på telefoninterview med 250 brugere af Kræftens Bekæmpelses telefonrådgivning (Kræftlinien) fandt man, at 54% af de adspurgte kræftpatienter brugte naturprodukter [18]. I en tilsvarende undersøgelse blandt Hjerteforeningens medlemmer fandt man, at 55% benyttede naturprodukter [19].

Mekanismer/typer af medikamentelt udløst leverpåvirkning

Toksisk leverpåvirkning kan vise sig som levercellenekrose (akut eller kronisk), steatose, kolestase, fibrose, cirrose, karforandringer og levertumorer [20]. Man skelner traditionelt imellem en type I-reaktion, hvor der via P450-systemet dannes reaktive metabolitter, som kan give anledning til direkte toksicitet, og en indirekte immunmedieret type II-reaktion. Ved type I-reaktioner ses der oftest cellenekroser, især centrilobulært, og reaktionen forekommer forudsigeligt og dosisafhængigt. Det typiske eksempel er forgiftning med paracetamol. Type II-reaktionen forekommer derimod dosisuafhængigt og uforudsigeligt (idiosynkratisk) og er desuden påvirket af genetisk polymorfisme. Ved type II-reaktioner vil der ofte være eosinofile infiltrater i leveren, og ved reeksposition sker reaktionen oftest omgående [21, 22].

Leverpåvirkning forårsaget af naturprodukter viser sig oftest ved stigning i transaminaserne som udtryk for hepatocellulær skade eller ved stigning af de leverrelaterede basiske fosfataser (kolestase) [20], og i begge tilfælde kan der ses ledsagende bilirubinstigning. Der findes dog ingen diagnostisk markør, som er specifik for leverskade udløst af naturprodukter [1], og således må alle andre mulige årsager til leverpåvirkning udelukkes, inden diagnosen kan stilles [2]. Vigtige indicier for diagnosen er dels den tidsmæssige sammenhæng mellem indtagelse af naturproduktet og symptomudvikling evt. reeksponering, og dels den efterfølgende regression ved seponering [4]. I langt de fleste tilfælde vil seponering af det skadelige produkt således medføre remission, men i få tilfælde kan tilstanden udvikles til fulminant leversvigt. I et amerikansk levertransplantationscenter havde således 50% af de patienter (n = 10), der var henvist med fulminant leversvigt, for nylig indtaget naturprodukter, og hos 35% (n = 7) fandt man ingen andre årsager til leversvigtet end indtagelse af naturprodukter [23].

Tabel 1 viser naturprodukter, der er associeret med hepatotoksicitet, typen af leverskade og produktets registreringsforhold i Danmark. Nogle af produkterne har kun været sat i forbindelse med et enkelt tilfælde af leverpåvirkning, andre med multiple. Listen er ikke udtømmende.

Diskussion

Globalt er der sket en kraftig stigning i andelen af befolkningen, der indtager naturprodukter [1]. Årsagen til dette er ikke klarlagt, men det kunne skyldes den nemme tilgængelighed til naturprodukter i håndkøb og via internettet [20], forbrugernes tro på produkternes sikkerhed uden uønskede bivirkninger [1] samt reklamernes løfter om bedre livskvalitet.

Omfanget af bivirkninger i forbindelse med brug af naturprodukter er ikke kendt. Fra et svensk sundhedslaboratorium er det rapporteret, at mere end hver 15. patient, der fik lavet et sundhedstjek, havde abnorme leverparametre, der forsvandt ved seponering af naturprodukter [31]. I en amerikansk health and diet survey fra 2002 rapporterede 4% af deltagerne om bivirkninger, som de selv mente skyldtes indtagelse af naturprodukter [14]. Man estimerer, at under 1% af bivirkningerne indrapporteres, oplyses det fra Food and Drug Administration [32].

Der kan være mange årsager til, at bivirkninger fra naturprodukter ikke indrapporteres. Først og fremmest er det ofte svært at stille diagnosen hepatotoksicitet forårsaget af naturprodukter [1]. De fleste af de rapporterede leverpåvirkninger er opstået uforudsigeligt og dosisuafhængigt [26]. Årsagssammenhængen kan således overses både af patienter og læger. Herudover er der en stor del af patienterne, som ikke oplyser lægen om indtagelse af naturprodukter [1]. Dette kan skyldes, at mange måske ikke opfatter naturprodukter som »rigtig« medicin, og at produkterne derfor betragtes som værende sikre. Fordi naturprodukter opfattes som »naturlige« og kan købes i håndkøb, har patienterne nok generelt en manglende viden om, at de også kan have alvorlige bivirkninger [12]. I et amerikansk national survey fandt man, at omkring 70% af patienterne ikke oplyste deres læge om, at de benyttede naturprodukter. Heraf angav 61% som grund, at det ikke var vigtigt for lægen at vide, og 60%, at lægen ikke spurgte specifikt om det [33].

Naturprodukter indeholder oftest flere bestanddele, hvorfor det kan være vanskeligt at udpege den toksiske ingrediens [28]. Således blev et tilfælde af akut hepatitis efter indtagelse af en urteblanding i 1999 primært associeret med chaparral, som tidligere havde været årsag til leverpåvirkning [34]. Det har senere vist sig, at både sølvlysrod og purshianabark, som urteblandingen også indeholdt, ligeledes kan være hepatotoksiske [24, 28, 35]. I Danmark har der således for nylig været et tilfælde af svær toksisk hepatitis med begyndende leversvigt hos en kvinde efter indtagelse af purshianabark [24], der er et laksativ, som findes i 30-40 kosttilskud, der sælges i Danmark. Fødevarestyrelsen har efterfølgende besluttet at trække produkter, der indeholder mere end 20 mg purshianabark, tilbage fra markedet [36]. Alternative slankeprodukter er blevet meget populære i den vestlige verden i de senere år [37]; de indeholder ofte urteblandinger med indholdsstoffer, hvoraf flere er påvist at kunne give leverpåvirkning [25, 27]. Ydermere kan naturprodukterne være forurenet af f.eks. tungmetaller eller lægemidler, hvilket var tilfældet for 32% af de undersøgte produkter i en californisk undersøgelse af 260 asiatiske naturprodukter [38]. I Danmark blev kosttilskuddet Fortodol trukket tilbage fra markedet i foråret 2009, efter at det havde forårsaget leverskade. Produktet var forurenet med lægemiddelingrediensen nimesulid [39].

Eftersom konventionelle lægemidler nedbrydes gennem de samme systemer i leveren, som naturprodukter gør, og da syge patienter i tillæg til den lægeordinerede medicin indtager flere naturprodukter, end baggrundsbefolkningen gør [17], er der i høj grad grund til at være opmærksom på risikoen for interaktioner. Mere end 80 naturprodukter har tilsyneladende signifikante interaktioner med recept- og/eller håndkøbsmedicin [40]. St. Johns urt (perikum), der er et middel mod nedtrykthed, har gennem P450-systemet mange interaktioner med f.eks. warfarin, p-piller og immunsupprimerende behandling [13].

Konklusion

Befolkningen bør oplyses om, at naturprodukter ikke nødvendigvis er uskadelige, men at der kan være alvorlige bivirkninger såsom hepatotoksicitet forbundet med brugen heraf. Det er nødvendigt, at sundhedspersonale er opmærksomt på patienters brug af naturprodukter og spørger specifikt hertil. På grund af mangel på validerede undersøgelser af bivirkninger, der er forårsaget af naturprodukter, er det uhyre vigtigt, at mistanke om bivirkninger, herunder interaktioner, indberettes til Fødevarestyrelsen/Lægemiddelstyrelsen. Tilfældigt opdagede bivirkninger er for nuværende nærmest det eneste grundlag for regulering på området, og omfanget af naturprodukters hepatotoksicitet er i dag i vidtgående grad ukendt.

Summary

Hepatotoxicity of dietary supplements and herbals - a systematic review

Ugeskr Læger 2011;173(34):2030-2034

The use of herbals and dietary supplements is considerable and increasing. Several cases of serious hepatotoxic side effects and a wide range of clinical manifestations have been described. As toxic hepatitis often arises in an unpredictable and dose-independent manner, diagnosis may be difficult. Increased public awareness of the potential risks of herbals and dietary supplements is desirable in order to ensure that suspected adverse effects and interactions are formally reported.

Claire Jacobsen, Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, 4600 Køge. E-mail: claire.jacobsen@dadlnet.dk

Antaget: 14. december 2010

Først på nettet: 13. juni 2011

Interessekonflikter: ingen

Taksigelse: Helmer Ring-Larsen, Institut for Farmakologi og Farmakoterapi, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, takkes for gennemlæsning af manuskriptet samt kommentarer.

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.