Omkostningseffektivitet ved alendronatbehandling af osteoporose i Danmark

Indledning: Formålet med undersøgelsen var, baseret på Fracture Intervention Trial (FIT)-undersøgelsen at vurdere omkostningseffektiviteten ved behandling af osteoporotiske kvinder i Danmark med alendronat sammenlignet med ingen behandling.

Materiale og metoder: En Markov-model blev tilpasset med epidemiologiske og økonomiske data for Danmark. I basisscenariet blev det antaget, at alendronat reducerede frakturrisikoen i ti år; en behandlingsperiode på fem år efterfulgt af en femårig periode, hvor effekten faldt lineært til nul.

Resultater: Behandling med alendronat af en kvinde med lav knoglemasse og med én tidligere vertebral fraktur fandtes at være forbundet med en udgift på 13.227 kr. pr. vundet kvalitetsjusteret leveår (QALY). Omkostningseffektivitetsforholdet ved behandling af en 69-årig kvinde med lav knoglemasse og uden tidligere vertebral fraktur var højere (150.249 kr.).

Diskussion: Resultaterne fra denne undersøgelse viser, at behandling med alendronat i Danmark er omkostningseffektivt, navnlig når behandlingen rettes mod højrisikopatienter i overensstemmelse med patientgrupperne i FIT-undersøgelsen.

Ved osteoporose er knoglemassen reduceret, og derved øges risikoen for frakturer, primært i hofte, håndled og rygsøjle. Ud over den negative påvirkning af den enkeltes livskvalitet, er det også en kostbar sygdom for samfundet. Udgifter til osteoporoserelaterede frakturer forventes at øges i fremtiden; dels på grund af den øgede (aldersspecifikke) forekomst af frakturer, dels på grund af demografiske ændringer og en stigende forventet levetid. Det er indlysende, at det er vigtigt at udvikle behandlinger, der reducerer forekomsten af frakturer, såvel ud fra et individorienteret som et samfundsmæssigt perspektiv.

Bisfosfonater er en lægemiddelgruppe, der er vist at reducere risikoen for osteoporoserelaterede frakturer hos ældre kvinder [1-3]. I Fracture Intervention Trial (FIT)-undersøgelsen, en randomiseret, klinisk undersøgelse, blev det vist, at bisfosfonatet alendronat signifikant reducerede risikoen for hofte- og håndledsfrakturer samt vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinder med tidligere vertebral fraktur.

Det primære formål med kliniske undersøgelser er oftest at undersøge effekt og sikkerhed ved behandling, mens konsekvenser ved længerevarende behandling med hensyn til omkostninger og helbred sjældent undersøges. Det er derfor nødvendigt at udbygge de kliniske undersøgelser med modeller, hvormed man kan vurdere, om en behandling, set fra en samfundsøkonomisk synsvinkel, er hensigtsmæssig. Formålet med denne undersøgelse var, baseret på FIT-undersøgelsen, at vurdere omkostningseffektiviteten ved behandling af danske kvinder med osteoporose med alendronat, set fra et samfundsøkonomisk synspunkt.

Materiale og metoder

Der er anvendt to mål for sundhedsmæssig effekt: kvalitetsjusterede leveår (QALY) og vundne leveår. Der er aktuelt ingen retningslinjer for, hvornår en intervention kan anses som værende omkostningseffektiv i Danmark. Kanis & Jonsson [4] har foreslået en grænseværdi på 60.000 USD (500.000 kr.) pr. vundet QALY for økonomiske vurderinger af osteoporosebehandling. Når omkostningerne for vundne leveår ikke er inkluderet, anbefales en lavere værdi på 30.000 USD (250.000 kr.). I vores analyse vurderer vi alle omkostningseffektivitetsforhold under denne værdi som værende god effekt for pengene.

Både effekt og omkostninger blev diskonteret med 3%. Alle udgifter er angivet i år 2000-tal.

Markov-simulationsmodel

Der er tidligere udviklet en Markov-transitionssandsynlighedsmodel i forbindelse med osteoporose mhp. en omkostningseffektivitetsanalyse af svenske postmenopausale kvinder [5]. Cykluslængden er et år, og modellens struktur kan ses i transitionssandsynligheds-diagrammet i Fig. 1 . I vores modelanalyse starter en kohorte af kvinder med en tilsvarende alder som kvinderne i FIT-studiet (dvs. hhv. 71 år [med forudgående vertebral fraktur] og 69 år [uden forudgående vertebral fraktur]), og følges herefter, til de er 100 år eller indtil død. Alle patienter begynder med helbredstilstanden »rask«. Hvert år har patienten en risiko for at dø (enten på grund af en fraktur eller af andre årsager) eller for at få en fraktur. Hvis patienten dør, overgår hun til helbredstilstanden »død« og forbliver der gennem resten af simuleringen. Såfremt en patient får en fraktur, overgår hun til den dertil svarende helbredstilstand. Efter en periode i en af disse helbredstilstande kan patienten gå tilbage til stadiet »rask«, gå til posthofte (det andet og alle følgende år efter en hoftefraktur) efter en hoftefraktur eller få en ny fraktur. Når patienterne går igennem modellen, findes og sammenlægges alle udgifterne, overlevelsestid og kvalitetsjusteret overlevelsestid.

Fracture Intervention Trial (FIT)-undersøgelsen

I FIT-undersøgelsen [1-3], som ligger til grund for den økonomiske evaluering, undersøgte man den frakturrisikoreducerende effekt af alendronatbehandling sammenlignet med placebobehandling hos postmenopausale kvinder (55-80 år). Alle patienter fik calcium- og vitamin D-tilskud. FIT-undersøgelsen bestod af to behandlingsarme; den treårige vertebrale frakturarm (VFA), der omfattede kvinder med radiografisk verificeret vertebral fraktur ved undersøgelsens starttidspunkt, og den fireårige kliniske frakturarm (KFA) med kvinder uden vertebral fraktur ved undersøgelsens starttidspunkt.

Baseret på FIT blev omkostningseffektiviteten ved alendronatbehandling vurderet i ovennævnte to patientgrupper. Den første gruppe var baseret på patienterne i vertebralarmen i FIT-undersøgelsen, dvs. kvinder med tidligere vertebral fraktur (gennemsnitsalder 71 år). Alendronat reducerede i denne patientgruppe signifikant risikoen for hoftefraktur, klinisk vertebral fraktur og håndledsfraktur med hhv. 51%, 54% og 48%. Patienter uden eksisterende vertebral fraktur og en t-score på -2,5 eller mindre i den kliniske arm i FIT-undersøgelsen dannede basis for den anden patientgruppe (gennemsnitsalder 69 år). Hos disse kvinder var der et signifikant fald i risikoen for at få hoftefraktur på 56%. Begge grupper antoges i analysen at blive behandlet med alendronat i fem år. Efter seponering af behandling antoges den risikoreducerende effekt at aftage lineært til nul over en periode på fem år.

Den aldersspecifikke risiko for frakturer i hofte, rygsøjle og håndled for danske kvinder antoges at være den samme som i en observationsundersøgelse i Malmö [6]. For at lave en præcis analyse baseret på den kliniske undersøgelse, skulle den simulerede kohorte i modellen have samme risiko for frakturer som patienterne i FIT-undersøgelsen. Den relative frakturrisiko er gjort op ved at beregne forholdet mellem frakturrisikoen i FIT-gruppen og den amerikanske kvindelige befolkning generelt [7]. Frakturspecifikke relative risici i forhold til normalbefolkningen for VFA-gruppen var 2,63 gange højere for hoftefraktur, 2,40 for vertebral fraktur og 1,99 for håndledsfraktur. Tilsvarende relativ risiko for KFA-gruppen var henholdsvis 1,81, 0,56 og 1,80 gange højere end normalbefolkningen.

Aldersspecifik mortalitet for den generelle befolkning stammer fra Danmarks Statistik. Det første år efter en hoftefraktur er forbundet med øget mortalitet [8]. Denne øgning i mortalitet er beregnet ud fra datamateriale fra Sundhedsstyrelsen. For resten af helbredstilstandene i modellen er der anvendt den generelle befolkningsdødelighed.

Udgifter

Udgiften for intervention med alendronat består af lægemiddeludgifter og monitoreringsudgifter. De årlige samfundsudgifter per patient til alendronat er 3.404 kr. (ekskl. moms) [9]. Monitoreringsudgifter inkluderer udgiften til et årligt speciallægebesøg (1.202 kr.) [10] og en måling af knoglemineraltætheden (500 kr.) hvert andet år, i alt en årlig gennemsnitlig monitoreringsudgift på 1.452 kr. pr. patient. Både behandlings- og kontrolgrupperne i FIT-undersøgelsen fik calcium- og vitamin D-tilskud; udgifterne til disse tilskud kan derfor fraregnes.

For at vurdere udgiften ved hospitalisering af en kvinde med hoftefraktur er der fra Sundhedsstyrelsens database hentet data fra 1.000 tilfældigt udvalgte kvindelige patienter i aldersgruppen 50 år og derover, som i 1997* var indlagt med hoftefraktur efter et lavenergitraume. Den gennemsnitlige udgift til hospitalsopholdet blev beregnet til 126.600 kr. Den del af hoftefrakturudgiften, der ikke stammer fra hospitaliseringen stammer fra en dansk undersøgelse [11] af Ankjær-Jensen et al . Den totale udgift i året efter en hoftefraktur var da 158.529 kr.

En hoftefraktur udløser ikke kun udgifter det første år efter frakturen, men også det andet og efterfølgende år. Jönsson et al [12] har beregnet udgiften efter hoftefraktur baseret på antagelsen, at 10% af alle hoftefrakturpatienter vil opholde sig på plejehjem i længere tid. Den årlige udgift til plejehjemsophold pr. patient er 290.700 kr. [13]. Dette giver en gennemsnitlig årlig udgift på 29.070 kr. pr. hoftefrakturpatient i »posthoftegruppen«.

Udgiften til frakturer i rygsøjle og håndled antages at være henholdsvis 8.274 kr. og 7.188 kr. [11].

Livskvalitet

Ved helbredstilstanden »rask« er der anvendt QALY-vægtning fra en populationsbaseret tidsafvejningsmetodeundersøgelse i Sverige [14]. De QALY-vægtninger, der blev anvendt i de forskellige aldersgrupper, var 0,81 (60-69 år), 0,76 (70-79 år) og 0,65 (80 år og derover). Efter en hoftefraktur blev livskvaliteten, sammenlignet med en rask persons, reduceret med 20% året efter frakturen og med 10% i det andet og følgende år. Livskvaliteten efter en vertebral fraktur og en håndledsfraktur var henholdsvis 90% og 95% i forhold til en rask persons [15].

Følsomhedsanalyse

For at kunne synliggøre usikkerheder i modellens parametre er det nødvendigt at udføre følsomhedsanalyser. I denne undersøgelse varierede den relative risiko for hoftefraktur inden for et interval af 1 (det vil sige samme risiko som den generelle befolknings) til 5 (højere risikoniveauer anses ikke for sandsynlige) for begge patientgrupper. I ét scenarie antog man, at der ikke var vedvarende effekt af alendronat efter seponering af behandling, i et andet, at denne effekt faldt til nul over en periode på ti år. Interventionslængden antoges i ét scenarie at være ti år. Standardafvigelsen i alder i FIT-undersøgelsen var 5,6 år, hvilket indikerer, at ca. 70% af patienterne i undersøgelsen var mellem 65 år og 77 år i VFA-gruppen og mellem 63 år og 75 år i KFA-gruppen. I en følsomhedsanalyse lå alder ved start inden for disse intervaller.

Det er for nylig anført, at forskellen mellem forbrug og produktivitet for patienterne i undersøgelsen ud fra et samfundsmæssigt synspunkt bør inkluderes i en omkostningseffektivitetsanalyse [16]. Hvis disse udgifter ikke inkluderes i en omkostningseffektivitetsanalyse, vil behandlinger, der er livsforlængende, blive foretrukket frem for behandlinger, der i højere grad øger livskvaliteten hos ældre. Ved at anvende tal fra Danmarks Statistik om forbrug og produktivitet for 2000, kan der hentes grove estimater vedrørende aldersdifferentierede udgifter ved øget antal leveår. Der er anvendt estimater på -144.744 kr. (65-69 år), -149.159 kr. (70-74 år) og -160.749 kr. (over 75 år) i en følsomhedsanalyse.

Resultater

Resultaterne fra omkostningseffektivitetsanalysen fremgår af Tabel 1 . Udgiften pr. vundet QALY ved fem års intervention med alendronat var 13.227 kr. for VFA-gruppen og 150.249 kr. for KFA-subgruppen. Omkostningseffektiviteten ved behandling med alendronat af kvinder uden tidligere vertebrale frakturer er dårligere end af kvinder med tidligere fraktur. Dette skyldes primært den lavere frakturrisiko i denne patientgruppe.

Følsomhedsanalyse

Når interventionsvarigheden sættes til at være ti år, er omkostningseffektiviteten højere end ved en femårsintervention (Tabel 2 ). Grunden hertil er, at dødeligheden øges og livskvaliteten falder med alderen. Besparelser og resultater øges derfor ikke proportionalt med øgning i behandlingsudgift.

Udgiften per vundet QALY forbedredes, når effekten af behandlingen efter interventionsperioden sattes til at falde lineært over ti år i stedet for over fem år (Tabel 2). Dette er forventet, idet effekten af alendronat aftager over en længere periode, mens udgiften til intervention er den samme. Ved den konservative antagelse, at alendronat ikke har nogen effekt efter seponering af behandling, er udgiften pr. vundet QALY højere end ved grundscenarierne.

Omkostningseffektivitetsforholdet er højere, når udgifter til antal øgede leveår inkluderes i analysen (Tabel 2). Alendronat har en livsforlængende effekt sammenlignet med ingen behandling, og denne yderligere levetid er forbundet med udgifter for samfundet, da den pågældende aldersgruppe forbruger mere, end den producerer.

Fig. 2 viser, ikke særlig overraskende, at udgiften pr. vundet QALY mindskes i takt med risikoen for en fraktur. Sammenlignet med ingen behandling giver behandling med alendronat lavere udgifter og højere effekt for relative risici på 3 og endnu højere for kvinder med en tidligere hoftefraktur. For kvinder uden tidligere hoftefraktur opnås dette ved en relativ risiko på 3,5 og højere.

Udgiften pr. vundet QALY ved forskellig startalder ses i Fig. 3 . Når alder ved start i kohorten er 72 år og derover, er behandling med alendronat til kvinder med tidligere fraktur både mere effektivt og billigere end ingen behandling. Omkostningseffektivitetsforholdet er højere ved lavere startalder på grund af den lavere frakturrisiko.

Diskussion

Som i alle modelundersøgelser er der foretaget adskillige antagelser, hvilket medfører usikkerhed i resultaterne. På trods af, at der er udført følsomhedsanalyser for at imødegå disse, er der stadig begræsninger, der skal tages i betragtning.

De risici, der anvendes i modellen, er den totale risiko. Det vil sige, de repræsenterer ikke risikoen for at opleve en første fraktur, men det totale antal frakturer i løbet af året delt med antallet af patienter. Dette betyder, at denne risiko skal anvendes for hele kohorten (bortset fra døde patienter), for at nå det korrekte antal frakturer. Dette afspejles i den måde, modellen er opbygget på. I hver cyklus har alle levende patienter risiko for at opleve en fraktur.

I basisscenariet er der antaget et femårigt fald, dvs. en fastsat tid, hvor der er effekt af alendronat efter seponering af behandling. Det er dokumenteret, at effekt af alendronat kan vedvare efter ophør med behandling [17, 18]. En fastsat periode på ti år, undersøgt i en følsomhedsanalyse, kan være en mere relevant antagelse, da der ikke er set acceleration i knogletab efter seponering af behandling.

I den undersøgte patientgruppe blev det antaget, at alle patienter fuldførte behandlingen, dvs. en 100% følsomhed. Det kliniske studie havde dog patientbortfald. Antagelsen om 100% følsomhed giver formodentlig en overvurdering af interventionsudgifterne relateret til den beregnede effekt af alendronat, som tilmed inkluderer de patienter, der faldt fra undervejs. Dette modvirkes dog af, at følsomheden aldrig i virkeligheden når op på 100%, hvilket fører til en overvurderet effekt.

Omkostningseffektivitetsforholdet var lavere end den antagede grænseværdi på 500.000 kr. pr. vundet QALY for patienter med og uden tidligere vertebral fraktur i de fleste undersøgte scenarier.

Ovenfor nævnte begrænsninger og usikkerheder taget i betragtning kan vi konkludere, at alendronat kan betragtes som omkostningseffektivt til behandling og forebyggelse af osteoporose hos danske kvinder i en højrisikogruppe med samme patientkarakteristika som i FIT-undersøgelsen. Dette betyder, at sammenlignet med anden brug af de beskedne resurser i sundhedsplejen giver behandling med alendronat høj sundhedsmæssig gavn (forbedret livskvantitet og/eller -kvalitet) i forhold til de penge, der anvendes på behandlingen.

Linus Jönsson , Stockholm Health Economics, Klarabergsgatan 33, S-111 21 Stockholm, Sverige.
E-mail: linus.j@healtheconomics.se

Antaget den 27. juni 2003.

Neurotec, Karolinska Institutet, Stockholm,

Stockholm Health Economics, Stockholm, og

Centre for Health Economics, Stockholm School of Economics, Stockholm.

*) ICD-10-koder S72.0, S72.1 og S72.2.