Omkostningseffektivitet ved venøs tromboseprofylakse med fondaparinux sammenlignet med enoxaparin i Danmark

Introduktion: Profylaktisk behandling nedsætter risikoen for dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE) ved større ortopædkirurgiske indgreb. Fondaparinux er en ny type syntetisk antitromboseprofylaktikum. Formålet med undersøgelsen var at undersøge omkostningseffektiviteten ved at bruge fondaparinux (syntetisk faktor X-hæmmer) i stedet for enoxaparin (lavmolekylært heparin) til knæ- og hoftepatienter i Danmark.

Materiale og metoder: Analysen er baseret på en beslutningsmodel, som beskriver omkostninger og effekter for en modelpopulation på 10.000 knæ- og hoftepatienter. Danske omkostningsestimater i overensstemmelse med dansk klinisk praksis er anvendt i modellen. Modelpopulationens alder, dødelighed og fordeling af knæ- og hofteoperationer er hentet fra Landspatientregisteret. De resterende parametre er fra internationale undersøgelser og fase III-studier.

Resultater: Modelsimulationer viste, at fondaparinux er omkostningsbesparende i forhold til enoxaparin anvendt til knæ-, og hofteledsalloplastik samt operationer for hoftebrud. Samlet set er omkostningsbesparelsen ca. kr. 600 pr. patient. Endvidere er fondaparinux også mere effektivt mht. undgået DVT og LE, men det øger til gengæld blødningsrisikoen. En følsomhedsanalyse viste, at modellen var robust over for de fleste parametre.

Konklusion: Analyser vha. af en beslutningsmodel viste, at fondaparinux - givet modelantagelserne - er omkostningseffektivt i forhold til enoxaparin, og omkostningsbesparelsen er mest udtalt hos patienter med hoftefraktur. Dog er validiteten af de relative risici for DVT afgørende for modellens resultater.

Ved større ortopædkirurgiske indgreb som knæledsalloplastik (TKA) og hofteledsalloplastik (THA) samt operationer for hoftebrud er der en øget risiko for dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE) pga. postoperativ immobilitet og det kirurgiske traumes effekt på koagulationssystemet [1, 2]. LE kan være en følge af DVT, men i visse tilfælde kan LE også opstå, uden at der kan påvises DVT.

Som følge af den øgede risiko for DVT og LE - der samlet betegnes venøs tromboemboli (VTE) - anbefales profylakse, og typisk anvendes lavmolekylært heparin (oftest enoxaparin i syv dage) evt. i kombination med mekaniske former for profylakse, f.eks. i form af støttestrømper. Knæ- og hofteledsalloplastikpatienter og hoftebrudspatienter udgør en stor gruppe i Danmark: godt 18.000 indlæggelser i år 2000. Næsten halvdelen af disse patienter var hoftebrudspatienter, og dette antal er fordoblet inden for de seneste 15 år og forventes at være uændret i de kommende år.

Det er nu muligt at anvende en ny type VTE-profylaktikum: fondaparinux, som er et syntetisk faktor X-hæmmer, der tilhører pentasakkaridgruppen. Kliniske forsøg har sammenlignet effekten - målt ved risikoreduktionen for venografisk påvist DVT - for fondaparinux sammenlignet med enoxaparin i forbindelse med større ortopædiske indgreb [3-5]. I disse studier påvises der relative risikoreduktioner (RRR) for fondaparinux sammenlignet med enoxaparin i størrelsesordenen 54-58%. Formålet i nærværende undersøgelse har været at undersøge omkostningseffektiviteten af fondaparinux sammenlignet med enoxaparin som VTE-profylakse i syv dage i forbindelse med større ortopædkirurgiske indgreb. Undersøgelsen har været relateret til danske forhold, dvs. danske omkostningsdata er anvendt.

Omkostningseffektivitetsanalysen er valgt, da det oftest er relevant at sammenholde effekter og omkostninger for at give en mere fyldestgørende sammenligning af to alternative interventioner.

Materiale og metoder

Analyserne er gennemført vha. af en beslutningsmodel, som analyserer omkostninger og effekter ved VTE-profylakse for knæalloplastik (TKA)-, hofteledsalloplastik(THA)- og hoftebrudspatienter, og hvor effekterne er givet ved forskellige »VTE-relaterede stadier« og blødning. Modellen er udviklet af Gordois et al [6] og er en modificeret udgave af en model, som tidligere er udviklet af Oster et al [7]. Modellen kombinerer resultater fra fase III-studier med resultater fra den internationale litteratur og med data om resurseforbrug og omkostninger for Danmark.

Den relative risiko for symptomatisk DVT mht. fondaparinux i forhold til enoxaparin er estimeret på baggrund af resultaterne for venografisk påvist DVT fra fase III-studier [3-5]. Disse relative risici er anvendt på incidensen for symptomatisk DVT, og denne incidens er taget fra kliniske forsøg og kohortestudier, hvori enoxaparin blev anvendt som profylakse, og hvor symptomatiske tilfælde blev eftersporet i tre måneder eller mere efter operationen [3-5, 8]. Den samlede tidshorisont i modellen er fem år, og der skelnes mellem en akut fase (de første 90 dage) og en kronisk fase. I Figur 1 er der gengivet en grafisk præsentation af modellen, som viser de mulige DVT-udfald (tilsvarende ræsonnementer gør sig gældende for LE). Svarende til hver angiven cirkel og firkant i diagrammet er der estimeret henholdsvis en risiko og en omkostning. Modellen simulerer analyser separat for TKA-, THA- og hoftebrudspatienter på en kunstig kohorte af 10.000 patienter med en alder svarende til gennemsnitsalderen for danske knæ- og hoftepatienter, ligesom der udføres en kombineret simulation, hvor der tages højde for fordelingen af knæ- og hoftepatienter i Danmark (Tabel 1 ).

I forhold til risiciene er det altså antaget, at fondaparinux sammenlignet med enoxaparin medfører en reduceret risiko for »tidlig DVT«, dvs. DVT opstået inden udskrivelsen. I Tabel 1 er der gengivet nogle af de parametre, som er anvendt i modellen. Bortset fra ændret risiko for tidlig DVT og blødning er modellens parametre identiske for fondaparinux og enoxaparin. Der er anvendt danske dødelighedsrater.

Omkostningerne er estimeret ved anvendelse af data fra Landspatientregisteret (LPR) og ved hjælp af takster. Såfremt der opstår blødning, DVT eller LE i forbindelse me d indlæggelsen, er det forudsat, at dette medfører en øget indlæggelsestid. Baseret på LPR-data for år 2000, hvor alle TKA-, THA- og hoftebrudspatienter er identificeret ved operationskoderne (henholdsvis NGBxx-, NFBxx- og NFJxx-koder), er patienter, som fik blødning, DVT eller LE under indlæggelsen defineret ved, at blødning, DVT eller LE skulle optræde som første, anden, tredje eller fjerde bidiagnose. DVT, LE eller blødning blev identificeret ved følgende International Classification of Diseases (ICD)-10 koder: I80, I26 T81.1, I60, I61, I62, R04, R58, K62.5 eller K92.2. På baggrund af disse patientdata - henholdsvis med og uden DVT, LE eller blødning som bidiagnose - er der udviklet en log-lineær regressionsmodel med henblik på at forudsige den ekstra indlæggelsestid. Den afhængige variabel er ekstra indlæggelsesdage, og forklarende variable er køn, alder, DVT, LE og blødning, hvor DVT, LE og blødning indgår som kategoriske variable med to udfald, afhængigt af om DVT, LE eller blødning optræder som en bidiagnose eller ej. Omkostningsestimatet er således det estimerede ekstra antal sengedage som følge af DVT, LE eller blødning ganget med en sengedagstakst for en ortopædkirurgisk afdeling [10]. Estimationen af den ekstra indlæggelsestid baseret på danske data fra LPR gav nogle forholdsvis høje estimater: f.eks. henholdsvis 16 dage og 11 dage længere indlæggelsestid ved DVT og LE for hoftebrudspatienter. Ved anvendelse af regressionskoefficienterne fra et svensk studie, hvor en tilsvarende model er anvendt [11], forekom mere realistiske estimater for den ekstra indlæggelsestid. Disse estimater er derfor anvendt ved estimation af omkostningerne (den estimerede ekstra indlæggelsestid ved DVT var 14,7, 3,4 og 4,0 dage og ved LE 3,4, 4,1 og 4,3 dage for henholdsvis hoftebruds-, THA- og TKA-patienter).

De øvrige omkostningskomponenter er estimeret ved anvendelse af diagnoserelaterede grupper (DRG)-takster for indlæggelse [12], ambulante takster og ambulante proceduretakster for medfølgende takstudløsende procedurer [12], AIP-priser og medicinpriser fra Lægemiddelkataloget.

De enkelte omkostningsestimater, som er gengivet i Tabel 1 nederste halvdel, er sammensat af flere forskellige takster. For eksempel udgøres omkostningsestimatet på 26.041 kr. for »Bekræftet - og behandlet - symptomatisk DVT« under indlæggelse for THA-patienter af en ekstra indlæggelsestid på 3,4 dage (estimeret vha. regressionsmodellen), en ultralydsundersøgelse (som er forudsat gentaget for 25% af patienterne), blodprøver (international normalized ratio (INR)), behandling med enoxaparin (Klexan, 100 mg) i fem dage samt behandling med warfarin (Marevan, 5 mg) i 90 dage. Hertil kommer 6-10 ambulante efterkontroller.

Det skal bemærkes, at omkostningsestimatet for posttrombotisk syndrom baserer sig på et svensk studie med patienter med symptomgivende tromber [13].

Alle omkostninger og effekter, som indtræder efter det første år, er diskonteret (dvs. resultaterne præsenteres i nutidsværdi). Der er gennemført envejsfølsomhedsanalyser (dvs. analyser, hvor værdierne af parametrene varieres en ad gangen).

Resultater

I Tabel 2 er resultaterne af modelsimulationerne vist. Det fremgår, at profylakse med fondaparinux sammenlignet med enoxaparin medfører færre tilfælde af symptomatisk DVT og LE. Da VTE er forbundet med en øget dødelighed, implicerer profylakse med fondaparinux også færre VTE-relaterede dødsfald. Fondaparinux medfører også flere tilfælde af blødning. De gennemsnitlige omkostninger pr. patient under henholdsvis indlæggelse, efter 90 dage og efter fem år angiver dels gennemsnitsomkostninger til profylakse, gennemsnitsomkostninger til behandling af blødning, VTE og PTS (jf. Tabel 1). I det kombinerede tilfælde er fondaparinux omkostningsbesparende mht. omkostninger under indlæggelse og de totale omkostninger efter fem år. Der er dog en vis variation mellem de tre typer af operationer. For hoftebrud er fondaparinux omkostningsbesparende allerede under indlæggelsen, mens fondaparinux først er omkostningsbesparende for hofte- og TKA efter 90 dage.

Følsomhedsanalyserne viser, at det afgørende for beslutningsmodellens resultater er de anvendte risikoreduktioner for tidlig DVT. Er risikoreduktionerne mindre end 23%, er fondaparinux ikke omkostningsbesparende. For de øvrige parametre skal der relativt store variationer i parameterværdierne til for at ændre på den samlede konklusion, hvorfor modellen er relativt robust. I Tabel 3 er der vist enkelte resultater fra følsomhedsanalysen. I forhold til PTS ses det, at såfremt de omkostningsmæssige konsekvenser ved udvikling af PTS udelades (dvs. enhedsomkostninger for PTS sat til 0 kr.), reduceres omkostningsbesparelsen på langt sigt (fem år) lidt.

Diskussion

Beslutningsmodeller bruges ofte i farmakoøkonomiske analyser. Formålet er at samle evidens fra mange kilder og skabe forståelse for sammenhængene mellem modelantagelser, inputdata og resultater, når det er vanskeligt eller upassende at gennemføre kliniske studier. En beslutningsmodel er per definition en simplificering af den virkelige verden, og resultaterne skal derfor altid ses i lyset af de valgte modelantagelser. For nærværende analyse er brug af en beslutningsmodel passende, da en tidshorisont på flere år ville gøre det tidskrævende at gennemføre et klinisk studie.

Ekstrapolation af hovedresultaterne til nationalt niveau viser, at der potentielt kan spares op mod 10 mio. kr. Dette besparelsespotentiale opstår først efter den initiale indlæggelse (undtagen for hoftebrudspatienter), og der vil bl.a. være tale om færre genindlæggelser på medicinske afdelinger. Fondaparinux er dyrere end enoxaparin, så på de ortopædkirurgiske afdelinger vil der være ekstra udgifter til medicin. Nationalt vil merudgiften til medicin beløbe sig til 6 mio. kr.

Der er i analysen anvendt et samfundsøkonomisk perspektiv. Det vil sige, at både sundhedssektorens og patientens omkostninger er medregnet. Patientens omkostninger dækker her egenbetaling til medicin. Indirekte omkostninger i form af tabt arbejdsfortjeneste er dog ikke inkluderet i analysen. Med en modelpopulation på 73 år er andelen af patienter på arbejdsmarkedet ubetydelig.

Et afgørende punkt for modellens resultater er de relative risici for tidlig symptomatisk DVT. De relative risici er estimeret fra fase III-studier, hvor det primære efficacy -mål er venografisk påvist DVT [3-5]. Disse relative risici er anvendt på incidensen for symptomatisk DVT, som er hentet fra tidligere kliniske forsøg og kohortestudier, hvor enoxaparin er anvendt som profylakse [3-5, 8]. Der kan drages tvivl om den kliniske relevans af at anvende nedgangen i asymptomatisk DVT sporet vha. venografi til at estimere reduktionen i symptomatisk DVT. Risiciene for udvikling af symptomatisk DVT afveg nemlig ikke signifikant mellem fondaparinux og enoxaparin i fase III-studierne [14-16].

På den anden side argumenterer bl.a. Hull et al for, at der eksisterer en parallelitet mellem asymptomatisk og symptomatisk DVT i ortopædiske arbejder [17]. Endvidere ville patienter med opdaget venografisk DVT normalt modtage antikoagulansbehandling, hvilket ville nedsætte risiko for de efterfølgende symptomer. Pga. disse kontroverser er følsomhedsanalysen, som vist i Tabel 3, udvidet til også at vise konsekvenserne af negative risikoreduktioner for tidlig DVT.

I denne analyse har vi valgt at medtage de økonomiske konsekvenser af udvikling af PTS ud fra den viden, at PTS kan udvikles efter en episode med DVT, og at denne risiko øges med stige nde observationstid. Der findes ikke i dag noget endegyldigt bevis for, at der efter tromber, der dannes efter et kirurgisk indgreb, er den samme tilbøjelighed til udvikling af PTS som efter de symptomgivende tromber, der udvikles spontant uden kendt årsag. Tromber, der udvikles efter et kirurgisk indgreb, er oftest primært ikkesymptomgivende, fordi de er små og ikkeokkluderende, måske fordi der er brugt tromboseprofylakase [18]. I de undersøgelser, hvori hyppigheden af PTS hos kirurgiske patienter er belyst, er der vist meget forskellige resultater, og i en del har man ikke kunnet påvise en øget udvikling af PTS hos de patienter, som fik påvist en ikkesymptomgivende trombe efter alloplastisk hofte- eller knækirurgi sammenlignet med de patienter, der ikke havde en sådan trombe [19, 20]. Der er således noget, der kunne tyde på, at naturhistorien for symptomatiske spontane og asymptomatiske postkirurgiske tromber er forskellig. Det bør dog haves in mente, at der ikke er almindelig enighed om de diagnostiske kriterier for diagnosen PTS.

Konklusion

Undersøgelsen er en omkostningseffektivitetsanalyse af fondaparinux som antitrombosebehandling i forhold til enoxaparin for danske knæ- og hoftepatienter. Modelsimulationer vha. en matematisk beslutningsmodel tilrettet danske forhold viste, at fondaparinux er omkostningsbesparende i forhold til enoxaparin anvendt ved TKA og THA eller operationer for hoftebrud med en tidshorisont på fem år. Omkostningsbesparelsen er mest udtalt hos patienter med hoftefraktur. Samlet set er omkostningsbesparelsen ca. kr. 600 pr. patient. Fondaparinux er mere effektivt mht. undgået DVT og LE, men øger til gengæld blødningsrisikoen. En følsomhedsanalyse viste, at validiteten af de relative risici for DVT er afgørende for modellens resultater.

Jens Olsen , Center for Anvendt Sundhedstjenesteforskning og Teknologivurdering, Syddansk Universitet, J.B. Winsløwsvej 9, 1. sal, DK-5000 Odense C. E-mail: jeo@cast.sdu.dk

Antaget: 21. april 2004

Interessekonflikter: Center for Anvendt Sundhedstjenesteforskning og Teknologivurdering (CAST), Syddansk Universitet, har i forbindelse med nærværende ana-lysearbejde modtaget økonomisk tilskud fra GlaxoSmithKline Pharma A/S, Danmark. Arbejdet er gennemført i henhold til Syddansk Universitets standardvilkår, hvoraf det bl.a. fremgår at CAST ikke er underlagt nogen restriktioner mht. publicering af metode og resultater

Denne artikel hviler på et større antal referencer end litteraturlistens 20 numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Clagett GP, Anderson FA, Heit L et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1995;108(suppl 4):312S-34S.
2. National Institutes of Health Consensus Development Conference: Prevention of venous thromboembolism. NIH Consensus Development. JAMA 1986; 256:744-749.
3. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enox-aparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;345:1305-10.
4. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR et al. Fondaparinux compared with enox-aparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;345:1298-304.
5. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002;359:1715-20.
6. Gordois A, Posnett J, Borris L et al. The cost-effectiveness of fondaparinux compared with enoxaparin as prophylaxis against thromboembolism following major orthopedic surgery. J Thromb Haemost 2003;1:2167-74.
7. Oster G, Tuden RL, Colditz GA. A cost-effectiveness analysis of prophylaxis against deep-vein thrombosis in major orthopedic surgery. JAMA 1987;257: 203-8.
8. Leclerc JR, Gent M, Hirsh J et al. The incidence of symptomatic venous thromboembolism after enoxaparin prophylaxis in lower extremity arthroplasty: a cohort study of 1,984 patients. Canadian Collaborative Group. Chest 1998;114 (2 Suppl Evidence):115S-8S.
9. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blimd studies. Arch Intern Med 2002;162: 1833-40.
10. Takstkatalog 2003 - Takster for indlæggelse og ambulant behandling på Odense Universitetshospital i 2003. Odense: Odense Universitetshospital, 2002.
11. Lundkvist J, Jönsson L, Jönsson B. Cost effectiveness of fondaparinux compared to enoxaparin as venous thromboembolism prophylaxis in Sweden. Stockholm: Health Economics, 2002.
12. Indenrigs- og Sundhedsministeriet. Takstsystem 2003 - Vejledning. København: Sundhedsstyrelsen, 2002.
13. Bergqvist D, Jendteg S, Johansen L et al. Cost of long-term complications of deep venous thrombosis of the lower extremities: an analysis of a defined patient population in Sweden. Arch Intern Med 1997;126:454-7.
14. Bounameaux H, Perneger T. Commentary. Fondaparinux: a new synthetic pentasaccharide for thrombosis prevention. Lancet 2002;359:1710-1.
15. Borja J, Olivella P, Curto J. Correspondence: Fondaparinux versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism. Lancet 2002;360:1603-4.
16. Heit JA. The potential role of fondaparinux as venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement or hip fracture surgery. Arch Intern Med 2002;162:1806-8.
17. Hull RD, Pineo GF, Stein PD et al. Extended out-of-hospital low-molec