Opfølgning efter operation for primær cancer mammae

Rutinemæssig opfølgning af patienter, der er opereret for primær cancer mammae, er ressourcekrævende, og det er nødvendigt at præcisere, hvad man ønsker at opnå. For mastektomerede patienter gælder, at der ikke er evidens for, at rutinekontrol påvirker morbiditet, mortalitet eller livskvalitet. Principielt bør det derfor kun være patienter, der indgår i kliniske forsøg eller veldefinerede kvalitetssikringsstudier, der tilbydes formaliseret opfølgning. I litteraturen er der dog enighed om, at disse patienter bør tilbydes klinisk kontrol med henblik på diagnostik af locoregionalt recidiv. For tumorektomerede patienter gælder, at tidlig opsporing af recidiv i det ipsilaterale bryst formentlig øger muligheden for kurativ behandling. Disse patienter bør derfor tilbydes kontrol. Det anbefales, at patienterne følges med klinisk kontrol hver sjette måned i fem år, og herefter én gang årligt til i alt ti år efter operationen. Ud over mammografi med 12-18-måneders intervaller, er der ikke indikation for yderligere undersøgelser.

.

I Danmark forekommer mere end 3.500 nye tilfælde af cancer mammae om året. Både incidensen og prævalensen er stigende. Derfor er rutinemæssig opfølgning af disse patienter en stadig mere ressourcekrævende opgave, og det er relevant at vurdere den hospitalsbaserede kontrols berettigelse. Der er undersøgelser, der viser, at patienter, opereret for primær cancer mammae, generelt ønsker rutinemæssig opfølgning, idet den ambulante kontrol antages at resultere i mindre uro og angst for recidiv (1). Omvendt kan det være, at tilbagevendende besøg på en specialafdeling kan medvirke til at vedligeholde patientens angst for recidiv og død. Enkelte forfattere mener, at patienternes ønske om at blive fulgt med regelmæssig mellemrum bunder i en - ofte fejlagtig - antagelse af, at tidlig påvisning af recidiv medfører mulighed for kurativ behandling og dermed reduceret risiko for at dø af sygdommen (2).

På basis af en gennemgang af litteraturen er det ønsket med denne oversigt at 1) belyse formålet med postoperativ opfølgning, 2) vurdere hvilke rutineundersøgelser det er rimeligt at udføre, og 3) vurdere hvor hyppigt kontrollerne bør foretages. Evidensniveau er vurderet i henhold til accepterede retningslinjer (Tabel 1 ) (3).

.

• Opfølgning af patienter, der er radikalt behandlet for primær cancer mammae, har flere formål

• Der foreligger kun få kontrollerede undersøgelser, der vurderer værdien af denne opfølgning

• Det bør kun være patienter, der indgår i kliniske forsøg eller veldefinerede kvalitetssikringsstudier, der tilbydes formaliseret opfølgning

Hvad er formålet med ambulant rutinekontrol?

Formålet med den formaliserede opfølgning kan inddeles i syv delmål (4):

1. Screening for ny primærtumor i kontralaterale bryst

2. Påvisning af recidiv i ipsilaterale bryst/ny primærtumor

3. Påvisning af lokalt recidiv hos mastektomerede patienter og regionale recidiver

4. Behandling af fjernmetastaser

5. Diagnostik og behandling af sequelae efter behandling

6. Psykosocial støtte og rådgivning

7. Kvalitetssikring af den primære behandling

1. Screening for ny primærtumor i det kontralaterale bryst

Risikoen for udvikling af ny primærtumor er for patienter, der er opereret for cancer mammae, øget, idet ca.1% årligt vil udvikle cancer i det kontralaterale bryst. Risikoen er størst for yngre patienter. Således har patienter, der har fået påvist cancer mammae før 40-års-alderen, efter 25 år en kumulativ risiko på 31% for udvikling af ny primær malign sygdom, hvilket som anført især er betinget af den øgede forekomst af kontralateral cancer mammae (RR 7,4; 95% CI 6,4-8,4), men også af en øget forekomst af cancer ovarii (RR 6,0; CI 3,7-9,2) (evidensniveau 2/3) (5).

2. Påvisning af recidiv i ipsilaterale bryst/ny primærtumor

Efter brystbevarende terapi (tumorektomi og strålebehandling) er der risiko for udvikling af lokalt recidiv/ny primærtumor i resterende mammae. Risikoen er angivet til 7% efter fem år og 20% efter 20 år (6). Risikoen afhænger af faktorer som tumorstørrelse, tumortype, tumorlokalisation i brystet (herunder om tumor er multicentrisk), tilstedeværelse af carcinoma in situ, resektionsafstand, operationsmetode og strålebehandling. Patientens alder spiller også her en rolle. I DBCG's database over tumorektomerede patienter er lokalrecidivfrekvensen i mamma efter tumorektomi og strålebehandling således 23% efter ti år for patienter, der var under 40 år på operationstidspunktet, medens den for ældre patienter kun er 4-7% efter ti år (DBCG's radioterapiudvalg, personlig meddelelse). Tilsvarende observationer er gjort for tumorektomerede patienter, der er indgået i EORTC's patientmateriale (evidensniveau 1b) (7). Patienter med recidiv i det ipsilaterale bryst har mere end tre gange øget risiko for udvikling af fjernmetastaser, sammenlignet med patienter uden recidiv i brystet (8). Femårs- og 10-års-overlevelsen for patienter med lokalrecidiv i brystet er opgjort til henholdsvis 69% og 57% (6). Det er ofte svært at afgøre, om der er tale om en ny primærtumor i brystet eller et recidiv (behandlingssvigt). Det er fortsat uafklaret, om udvikling af ny primærtumor/recidiv i det ipsilaterale bryst er årsag til senere opståen af fjernmetastaser, eller om recidivet/tumoren er en markør for aggressiviteten og det øgede metastatiske potentiale og dermed for tilstedeværelse af subklinisk dissemineret sygdom (8). Hvis recidivet opdages tidligt, er det derfor muligt, at nogle patienter kan behandles med kurativt sigte. Mastektomi er sædvanligvis eneste behandlingsmulighed, idet fornyet resektion sjældent er mulig, hvis der skal opnås radikalitet med et acceptabelt kosmetisk resultat. Betydningen af systemisk, adjuverende behandling til denne patientkategori er uafklaret (6).

3. Påvisning af lokalt recidiv hos mastektomerede patienter og regionale recidiver

At der findes patienter, som overlever i lang tid efter recidiv, har ført til antagelsen af, at nogle tilfælde med isoleret lokalt eller regionalt recidiv (uden fjernmetastaser) er potentielt kurable. I en dansk opgørelse over mastektomerede patienter var således en tredjedel af patienterne i live i op til ti år efter locoregional behandling af recidivet (evidensniveau 2/3) (9). Udviklingen af lokal t eller regionalt recidiv er dog generelt forbundet med stor risiko for senere udvikling af dissemineret sygdom og dermed en dårlig prognose. Det er uvist, om det er tilstedeværelsen af efterladte tumorceller i det locoregionale område, der giver anledning til fjernmetastasering, eller om locoregionalt recidiv er et udtryk for stor tumoraggressivitet og tidlig subklinisk disseminering (evidensniveau 2/3) (10). Det antages dog, at tidlig recidivopsporing i det locoregionale område kan have et kurativt potentiale, og dermed også, at tidlig recidivopsporing her har et kurativt sigte. Ved aggressiv (radikal) lokal og eventuel systemisk behandling af patienter med isoleret locoregionalt recidiv antages det således, at det er muligt at hindre disseminering hos nogle patienter (11). Der foreligger dog ikke kontrollerede undersøgelser, der understøtter den kurative effekt af lokalbehandling (kirurgi og strålebehandling). Effekten af supplerende systemisk behandling er også uafklaret. Der foreligger således kun et enkelt randomiseret forsøg med adjuverende tamoxifen, som viser, at tamoxifen nedsætter recidivraten, mens overlevelsen ikke påvirkes (evidensniveau 1b) (12). Der er ingen viden om adjuverende kemoterapis betydning i denne situation.

4. Behandling af fjernmetastaser

Tidlig opsporing og behandling af fjernrecidiver er i de fleste opgørelser forbundet med forlænget overlevelse fra første recidiv. Dette skyldes formodentlig lead time bias, idet recidivet påvises tidligere, uden at den totale overlevelse fra den primære diagnose påvirkes (2, 13). Selv om nyere undersøgelser viser reduceret dødelighed med kemoterapi (14, 15), er behandlingen af dissemineret cancer mammae først og fremmest palliativ og kun i mindre grad kurativ (16).

5. Diagnostik og behandling af sequelae efter primær og adjuverende behandling

En hyppig senkomplikation til kirurgi og strålebehandling er lymfødem, som ses hos op til 30% af patienterne (17), idet risikoen relaterer sig til både omfanget af det kirurgiske indgreb og til strålebehandling mod aksillen. Lymfødem kan optræde mange år efter lokalbehandlingen, og tidlig intervention med ekstern kompression antages at være vigtig for prognosen (4). Andre senkomplikationer er sjældnere og omfatter blandt andet fibrose med smerter og bevægelsesindskrænkning i skulderen. Endvidere kan der efter strålebehandling ses lungefibrose, udvikling af sekundære tumorer og plexus brachialis-neuropati (11).

6. Psykosocial støtte og rådgivning

Samtaler om genetisk testning, ønske om graviditet, kontraception, menopausale gener samt opfordring til selvundersøgelse er vigtige elementer ved de rutinemæssige kontrolbesøg (4). Det antages, at denne psykosociale støtte og rådgivning spiller en vigtig rolle umiddelbart efter den primære behandling. En undersøgelse tyder således på, at psykosocial intervention i den postoperative periode kan øge livskvaliteten (18), ligesom en ældre, randomiseret undersøgelse viser, at psykoterapi er forbundet med en forlænget overlevelse hos patienter med dissemineret sygdom (evidensniveau 1b) (19). Der er dog også arbejder, der ikke kan påvise en sådan sammenhæng (20), og det kan da heller ikke udelukkes, at postoperativ rutinekontrol i hospitalsregi (på en onkologisk afdeling) er medvirkende til at øge angsten for recidiv, og at kontrollen måske derfor bedst foregår hos den praktiserende læge (evidensniveau 2) (1, 2, 21, 22).

7. Kvalitetssikring af den primære behandling

Forudsætningen for effektiv kvalitetssikring er, at der sker en ensartet (protokolleret) klinisk opfølgning af patienterne, hvor behandlingseffekt, bivirkninger og sequelae nøje registreres. Opfølgning og kontrol kan således have et ikke blot egentligt videnskabeligt formål (for eksempel udvikling af mere effektiv eller skånsom behandling), men også det formål at sikre kvaliteten af behandlingen både »over tid« (intra-institutionelt) og i hele landet (inter-institutionelt). Det er imidlertid vigtigt, at rutinekontrol ikke blot er en individuel sikring af, at patienten ikke har recidiv, men at kontrollen er systematisk anlagt med henblik på at registrere de effektmål, der er vigtige for at vurdere kvaliteten (2). Alene ved systematisk dataindsamling og registrering kan morbiditet, mortalitet og livskvalitet vurderes ved forskellige behandlingsregimina.

.

Opfølgende kontrol bør bestå af:

• Anamnese

• Objektiv undersøgelse af mammae, thorax og regionale lymfeknuder

• Mammografi af kontralaterale bryst - og eventuelt residuale mamma med 12-18-måneders interval

Hvilke elementer bør inkluderes i den ambulante rutinekontrol?

Screening for lokalt og regionalt recidiv

I de fleste videnskabelige undersøgelser og konsensusrapporter (www.cancerworld.org/start) (4, 23) anbefales anamnese og objektiv undersøgelse af mammae/thoraxvæg samt af lymfeknuder regionalt, periklavikulært og på halsen som basis for den ambulante rutinekontrol (evidensniveau 5). Der foreligger ingen undersøgelser, der viser, at tidlig opsporing og behandling af recidiv i ipsilaterale mamma kan nedsætte mortaliteten. På trods af dette er der dog international enighed om at anbefale regelmæssig mammografi (hver 12.-18. måned) til alle tumorektomerede patienter (evidensniveau 5) (23). Formålet er tidlig opsporing af lokalrecidiv med henblik på kurativ mastektomi (salvage mastectomy). Værdien af UL-scanning, MR- og PET-scanning til undersøgelse af det strålebehandlede bryst er uafklaret.

Screening for fjernrecidiv

I en større randomiseret undersøgelse, er et intensivt followup-program bestående af knoglescintigrafi, UL-scanning af leveren, røntgen af thorax og laboratorietest sammenlignet med et kontrolregimen, hvor parakliniske undersøgelser kun blev udført på klinisk indikation. Resultaterne viste, at det intensive regimen hverken forbedrede livskvaliteten eller reducerede dødeligheden (20). I et tilsvarende studie fandt Roselli del Turco et al, at tidlig påvisning af knoglemetastaser og intratorakale recidiver ved hjælp af rutinemæssig røntgen af thorax og knoglescintigrafi ikke medførte en øget 5-års-overlevelse (24). Andre undersøgelser har vurderet værdien af rutinemæssig brug af billeddiagnostiske undersøgelser (25) og tumormarkører (CEA, CA15.3) (26) uden påviselig gavnlig effekt i form af reduceret mortalitet eller bedret livskvalitet. På denne baggrund findes der ikke indikation for rutinemæssige, parakliniske undersøgelser hos asymptomatiske patienter (evidensniveau 1) (23, 27, 28).

Screening for ny primærtumor i kontralaterale mamma (mammografi)

Rationalet for rutinemæssig anvendelse af »followup-mammografi« i den postoperative periode hviler på antagelsen af, at tidlig opsporing og behandling af nye primærtumorer i kontralaterale mamma øger muligheden for kurativ behandling og dermed medvirker til at reducere dødeligheden. Dette tager udgangspunkt i den gunstige effekt, der er påvist af populationsbaseret mammografiscreening (evidensniveau 1). Det kan ikke afvises, at samme effekt foreligger af »followup-mammografi« af patienter, der er behandlet for brystkræft, men effektens størrelse er uvis og skal opvejes mod den relativt dårligere prognose for patiente r, der er behandlet for primær cancer mammae sammenlignet med baggrundspopulationen. Statistiske overvejelser gør, at det formodentlig ikke vil være muligt at dokumentere effekten af »followup-mammografi«, medmindre der inkluderes meget store (globale) patientmaterialer i et randomiseret studie. Ekspertvurderinger og konsensusrapporter anbefaler dog samstemmende mammografi af kontralaterale mamma, endskønt der ikke foreligger dokumentation for, at »followup-mammografi« nedsætter morbiditet eller mortalitet (evidensniveau 5).

Screening for gynækologisk cancer

Yngre patienter, der er behandlet for primær cancer mammae, har seks gange øget risiko for udvikling af cancer ovarii (5). Ydermere har patienter, der får adjuverende behandling med tamoxifen, en øget risiko for endometriecancer (29-31). Den øgede risiko for gynækologisk cancer hos patienter, der er behandlet for primær cancer mammae, har ført til anbefaling af årlig gynækologisk undersøgelse som en del af det formaliserede opfølgningsprogram (evidensniveau 5) (4, 23). Der foreligger imidlertid ingen kontrollerede undersøgelser, der dokumenterer, at formaliseret rutinekontrol i hospitalsregi medfører tidligere diagnostik og reduceret mortalitet.

Hvor hyppigt bør der foretages ambulant rutinekontrol?

Kontrolhyppigheden bør fastlægges efter recidivhyppighed og en afvejning af effekt over for omkostninger - for patienten i form af ulejlighed og stressfølelse - og for sundhedsvæsenet i form af personalemæssige og økonomiske ressourcer (27, 32, 33). Ved en konsensuskonference i 1995 (4) konkluderes det, at der bør udføres fire årlige kontroller de første to år efter operationen og herefter to kontroller årligt de næste tre år, efterfulgt af et årligt kontrolbesøg (livslangt). European School of Oncology (ESO) anbefaler i sit referenceprogram (www.cancerworld.org/start) kontrol hver 3.-4. måned i de første tre år, herefter kontrol hver sjette måned i to til tre år, efterfulgt af årlig kontrol. I de vejledende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) foreslås kontrol hver 3.-6. måned i tre år, efterfulgt af kontrol hver 6.-12. måned i de næste to år og herefter kontrol én gang årligt (evidensniveau 5) (23). Der foreligger ingen evidens for, at disse mindre forskelle i rekommandationerne påvirker det kliniske forløb og mortaliteten. Det bemærkes endvidere, at der ikke foreligger randomiserede studier, der har vurderet effekten af formaliseret kontrol versus ingen kontrol (2). Indirekte undersøgelser tyder imidlertid på, at hospitalsbaseret rutinekontrol ikke nedsætter mortaliteten hos patienter, der er behandlet for primær cancer mammae (13, 34), og i et mindre, randomiseret, prospektivt studie konkluderes det, at patienterne i høj grad ønsker at forlænge intervallerne mellem kontrolbesøgene, frem for at den elektive opfølgning intensiveres (35).

Konklusion

På det foreliggende konkluderes således, at flere ekspertgrupper (evidensniveau 5) anbefaler kontrol i hospitalsregi med varierende hyppighed og varighed (op til livslang) (www.cancerworld.org/start) (4, 23), selv om der foreligger en række studier, der viser, at postoperativ rutinekontrol i hospitalsregi ikke påvirker overlevelsen, morbiditeten eller livskvaliteten (2, 20, 24, 36-38). Vi finder ikke grund til at anbefale hospitalsbaseret rutinekontrol til alle patienter, der er behandlet for primær cancer mammae. Patienter, der indgår i protokollerede undersøgelser og kvalitetssikringsprogrammer med veldefinerede effektmål, bør dog følge et kontrolprogram, der kan bekræfte undersøgelsens/programmets formål (33). Den danske brystkræftgruppe (DBCG) anbefaler således systematisk opfølgning og kontrol af alle patienter, der indgår i kliniske forsøg, eller som følges i henhold til DBCG's behandlingsforskrifter. Kontrollen, der omfatter anamnese og klinisk undersøgelse, udføres to gange årligt de første fem år og herefter årligt til i alt ti år efter operationen. Endvidere anbefales mammografi med 12-18-måneders interval. Der synes herudover ikke at være indikation for hospitalsbaseret opfølgning af patienter, der er radikalopereret for cancer mammae.

Claus Kamby, onkologisk afdeling R, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

E-mail: clka@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget den 17. december 2001.

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 38 numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Morris S, Corder AP, Taylor I. What are the benefits of routine breast cancer follow-up? Postgrad Med J 1992; 68: 904-7.
2. Brada M. Is there a need to follow-up cancer patients? Eur J Cancer 1995; 31A: 655-7.
3. Djulbegovic B, Lyman G, Ruckdeschel JC. Why evidence-based oncology? Evid Based Oncol 2000; 1: 2-5.
4. The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. 9. Follow-up after treatment for breast cancer. Can Med Ass J 1998; 158: S65-S70.
5. Olsen JH, Seersholm N, Boice JD Jr, Kruger KS, Fraumeni JF Jr. Cancer risk in close relatives of women with early-onset breast cancer - a population-based incidence study. Br J Cancer 1999; 79: 673-9.
6. Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Jacquemier J, Pietra JC. Local recurrence after breast conserving surgery and radiotherapy; frequency, time course, and prognosis. Cancer 1989; 63: 1912-7.
7. Voogd AC, Nielsen M, Petersen JL, Blichert-Toft M, Bartelink H, Overgaard M et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19: 1688-97.
8. Fisher B, Anderson S, Fisher E, Redmond C, Wickerham DL, Wolmark N et al. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy. Lancet 1991; 338: 327-31.
9. Kamby C, Sengeloev L. Pattern of dissemination and survival following isolated locoregional recurrence of breast cancer. A prospective study with more than 10 years of follow up. Breast Cancer Res Treat 1997; 45: 181-92.
10. Kamby C, Sengeloev L. Survival and pattern of failure following loco-regional recurrence of breast cancer. Clin Oncol 1999; 11: 156-63.
11. Recht A, Hayes DF, Eberlei