Opioidafgiftning under generel anæstesi

Siden introduktionen i 1988 har antagonistpræcipiteret opioidafgiftning under generel anæstesi vundet øget udbredelse. Anvendelsen af antagonister menes at afkorte afgiftningsperioden. Ved antagonistindgift til opioidafhængige sker der en voldsom aktivering af det adrenerge system, som medfører, at patienten udvikler et akut svært abstinenssyndrom. Dette behandles vanligvis med clonidin. For at mindske de subjektive gener gennemføres proceduren under anæstesi. Ud fra den foreliggende litteratur må man konkludere, at der på trods af mere end ti års udvikling stadig mangler tilstrækkelig evidens for effektiviteten af antagonistpræcipiteret opioidafgiftning under generel anæstesi foretaget i moderne anæstesiologisk regi. Det er nødvendigt med randomiserede kliniske undersøgelser, der belyser, om denne afgiftningsmetode har et bedre behandlingsresultat end den konventionelle behandling.

Opioidmisbrug og langvarig behandling med opioider fører bl.a. til udvikling af fysisk og psykisk afhængighed. Ved akut ophør med indtagelse af opioider optræder der abstinenser. Abstinenssyndromet er ikke livstruende, men det er en ubehagelig tilstand, der er karakteriseret ved svedudbrud, kulderystelser, indre uro, søvnløshed, takypnø, koliksmerter, kvalme og diaré. Tilstanden varer for heroinafhængige 5-7 dage og for methadonafhængige 12-20 dage.

Man har igennem tiden afprøvet mange forskellige metoder til behandling af akutte abstinenser. Allerede i slutningen af det 18. århundrede brugte man dyb sedation med natriumbromid. Senere har man forsøgt elektrosøvn, elektrochok, akupunktur, store doser vitamin C, β -blokkere, afvænning med methadon etc. (1). Clonidin, en α -agonist, blev introduceret til behandling af abstinenser i 1978 og er siden blevet den foretrukne medicin til formålet (2). Midt i 1970'erne begyndte man at bruge rene opioidantagonister (OA) og senere en partiel OA - buprenorphin - til afgiftning af opioidafhængige (3, 4). Anvendelsen af OA mentes at afkorte abstinensperioden, men medførte ofte så svære abstinenser, at patientfrafaldet blev betydeligt (5, 6). For at maskere abstinenssymptomerne og mindske frafaldet foreslog man at afgifte patienterne under generel anæstesi.

Antagonistpræcipiteret opioidafgiftning under generel anæstesi (APOA) blev første gang beskrevet af en gruppe østrigske læger, Loimer et al (7) i 1988, da 12 opioidmisbrugere med succes blev afgiftet med naloxon under en kortvarig bedøvelse. Allerede fra begyndelsen blev metoden kombineret med peroral indgift af langtidsvirkende ren OA - naltrexon (3). Fordelen var, at recidivforebyggelsen med naltrexon kunne påbegyndes tidligt i behandlingsforløbet, nemlig umiddelbart efter opvågning.

Metoden betragtes tit som kontroversiel, idet den anvendes kommercielt af mange private klinikker verden over. I 1997 gennemførtes i Danmark en lille patientserie med APOA, men metoden blev kritiseret fra flere sider (8). Herefter blev forsøget stoppet, og på nuværende tidspunkt benyttes metoden ikke her i landet. Nedenfor gennemgås den foreliggende litteratur om metoden, der er publiceret inden den 1. maj 2001.

Metode

Litteratursøgningen blev foretaget i MEDLINE-databasen ved brug af følgende søgeord: anesthesia, detoxification, opioid antagonists og opioid-related disorders. Referencelisterne i de fundne artikler blev også gennemgået. Ved udvalg af artikler lagde vi vægt på, at emnet kunne beskrives bredt.

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen for APOA er ikke kendt i detaljer. Simon (9) foreslog følgende hypotese: Opioider hæmmer neuroner i locus coeruleus (LC) - en kerne i hjernestammen, som menes at have en central rolle i udvikling af opioidafhængighed og tolerans. Ved kronisk indgift af eksogene opioider bliver μ -receptorerne mindre følsomme, og der kræves stigende mængder af opioider for at undgå aktivering af neuroner i LC. Ved seponering kommer neuroner i LC i en hyperaktiv tilstand med frigivelse af noradrenalin og udvikling af abstinenser. Varigheden og sværhedsgraden af abstinenserne er afhængige af den hastighed, hvormed de eksogene opioider frigøres fra opioidreceptorerne. Ved indgift af OA bliver alle receptorer hurtigt renset for eksogene opioider. Dette udløser en frigivelse af en større mængde noradrenalin, således at noradrenalinreserverne i LC depleteres. En alternativ forklaring kunne være, at den høje noradrenalinkoncentration bevirker en længerevarende depolarisation af noradrenalinreceptorer. Dette fører til en afkortelse af abstinensperioden fra flere dage til få timer.

Interessant er det, at man i dyreforsøg ikke har kunnet reproducere de positive kliniske resultater ved APOA. Spanagel et al (10) publicerede resultater, hvor morphinafhængige rotter blev afgiftet med naloxon under barbituratanæstesi. Forsøget viste forstærkede og forlængede abstinenssymptomer i naloxongruppen i forhold til kontrolgruppen. Streel E et al (11) publicerede resultater af en undersøgelse, hvor morphinafhængige rotter blev afgiftet med naloxon i narkose med kloralhydrat eller uden bedøvelse. Konklusionen var, at anæstesi kun udsatte abstinenserne til efter opvågningen. Spanagel (12) konklude-rede med baggrund i de dyreeksperimentelle undersøgelser, at der ikke findes nogen farmakologisk forklaring på APOA.

Fysiologiske forandringer ved APOA
Neurohormonale og hæmodynamiske effekter

Ved indgift af OA til opioidafhængige stiger koncentrationerne af S-noradrenalin og S-adrenalin hhv. tre og 30 gange, hvilket resulterede i, at hjerteslagvolumenet øgedes til 144% og hjertefrekvensen til 125% af startværdien. Iltforbruget steg til 180% (13). Den øgede sympatiske tonus kan registreres ved undersøgelse af heart rate variability (HRV), da man har fundet en tæt korrelation mellem HRV og stigninger af S-katekolaminer. Patienter, der samtidig behandles med clonidin, har en mindre stigning i katekolaminniveauet og et mindre HRV. Efter OA-indgift normaliseres HRV og S-katekolaminer inden for få timer (14).

Respiratoriske effekter

Minutventilationen (MV) og respirationsfrekvensen stiger i takt med HRV, men i modsætning til for HRV sker der ikke en normalisering inden for få timer. Stigningen i MV skyldes øget metabolisme med stigende CO2 -produktion, da PCO2 er uændret under spontan respiration (15). Indgift af muskelrelaksantia mindsker iltforbruget og CO2 -produktionen (16).

Eeg

Undersøgelse af eeg med bispectral index (BIS) og spectral edge (SE) efter naloxonindgift under propofolanæstesi viste ingen ændringer, hvilket indikerer god anæstesidybde og ing en kortikal aktivitet. Median eeg-frekvens (MF), som viser subkortikal aktivitet, stiger proportionalt med HRV, dog med nogen forsinkelse i forhold til HRV. Hos halvdelen af patienterne er MF forhøjet ved afslutningen af afgiftningen, mens HRV svarer til startværdien (17).

Procedure

Efter indledning af anæstesi gives der OA i kombination med clonidin. Narkosen fortsættes, indtil der ikke er tegn på akutte abstinenser, typisk 5-6 timer (18). For at undgå diaré og store ventrikelaspirater anvendes s.c. injektion af octreotid - cyklisk oktapeptid, som hæmmer frigivelsen af gastrin og andre gastrointestinale peptider. Patienterne forbliver almindeligvis indlagt i et til tre døgn.

I nogle centre foretages proceduren ambulant (Gooberman L, Brewer C. Improvements to rapid opioid detoxification. United States Patent 5,789,411. August 4, 1998 [http://www.uspto.gov/, april 2001]).

Opioidantagonister

Der kan anvendes store doser af naloxon 4-10 mg i.v. og/eller naltrexon 50-200 mg p.o. og/eller nalmefen 2-4 mg i.v. (ren OA til parenteral indgift med virkningsvarighed på 12 timer) (19).

I en nylig publiceret undersøgelse sætter man spørgsmålstegn ved kvaliteten af afgiftning med enteral naltrexon alene. Hos fire af ti patienter nåede S-naltrexon ikke det terapeutiske niveau og medførte protraherede abstinenssymptomer (20).

Anæstesimidler

Gennem tiden har man benyttet næsten alle de kendte anæstesimidler: barbiturater, midazolam, propofol og desfluran (Gooberman L, Brewer C. Improvements to rapid opioid detoxification. United States Patent 5,789,411. August 4, 1998 [http://www.uspto.gov/,april 2001]) (19).

I nogle studier har man relakseret patienter (19), i andre har man holdt dem intuberet på spontan respiration (16).

Monitorering

Som minimum anvendes ekg-, pulsoksymetri-, blodtryks-, kapnografi-, temperatur- og timediuresemålinger. Eeg-målinger anbefales (21, 22).

Kliniske studier

Hovedparten af de kliniske studier, som omhandler APOA, er ikke-kontrollerede undersøgelser. Kun i få tilfælde er der udført små randomiserede, kliniske studier.

Loimer N et al (23) lavede en randomiseret, dobbeltblind, klinisk undersøgelse, hvor 18 patienter i barbituratanæstesi fik enten bolus af naloxon 10 mg eller placebo.

Kort efter opvågningen fik patienterne en naloxontest på 2 mg. I naloxongruppen var der ingen abstinenssymptomer efter testen. Patienterne i kontrolgruppen fik voldsomme abstinenser.

Undersøgerne konkluderede, at naloxon i høje doser hindrede udvikling af abstinenser, og at barbiturater mindskede abstinenssyndromet.

Kienbaum P et al (13) sammenlignede afgiftning med naloxon og clonidin hos 22 methadonafhængige patienter under barbiturat vs. propofolanæstesi. Abstinenssymptomerne var mildere og forsvandt hurtigere i propofolgruppen. Forskellen var specielt tydelig på syvendedagen efter afgiftningen. Årsagen til dette er ukendt.

Komplikationer
Afgiftningsrelaterede

De mest almindelige bivirkninger under APOA er moderat bradykardi, hypotension og hypokaliæmi. Der er beskrevet enkelte tilfælde med forlænget gastrointestinale gener i form af kvalme og opkastninger op til 48 timer efter afgiftningen. Et enkelt tilfælde af ventrikulær bigemini, der blev behandlet med lidokain, et tilfælde med transitorisk psykotisk episode, der blev behandlet med haloperidol og en episode med delirium tremens hos en patient med blandet opioid- og alkoholmisbrug (21, 24).

Langt mere alvorlige komplikationer opstod der under en undersøgelse, hvor 12 opioidafhængige patienter med forventede svære abstinenser blev afgiftet med naloxon og naltrexon i propofolanæstesi. To patienter fik transitorisk nyreinsufficiens med maksimum S-kreatinin på 239 μ mol/l og 672 μ mol/l med spontan normalisering hhv. på tredje og ottende dag. En patient fik akut respiratorisk insufficiens. Patienten var i respirator i 35 dage med en samlet indlæggelsestid på 51 dage. Efter dette tilfælde blev forsøget standset (25).

Anæstesirelaterede

Der er beskrevet et tilfælde af svær hypoksi pga. obstruktion af de øvre luftveje hos en patient, der blev afgiftet med naltrexon og naloxon i midazolam- og clonidinrus uden intubation (26). I en stor undersøgelse, der inkluderede 300 patienter, der blev afgiftet med naloxon og naltrexon under let og dyb sedation med propofol og midazolam, blev seks patienter akut intuberet og en patient udviklede aspirationspneumoni. Fem af de intuberede patienter var tidligere heroinrygere (27).

Diverse

Der er beskrevet tilfælde af pludselig død efter afgiftningen (19, 28). Dette skyldes formentlig overdosering. Man mener, at patienterne bliver specielt sårbare, hvad angår overdosering efter afgiftning med OA, idet deres tolerans forsvinder.

Der foreligger en kasuistik, hvor patienten, ud over akutte abstinenssymptomer, fik rhabdomyolyse med nyrepåvirkning samt Mallory-Weiss' syndrom i forbindelse med implantation af depotnaltrexon efter insufficient APOA (29).

Diskussion og konklusion

Behandlingen af opioidmisbrugere består i dag af medicinske, psykoterapeutiske og socialpædagogiske foranstaltninger. Målene for behandlingen er forskellige og går fra stabilisering af den helbredsmæssige tilstand til varig stoffrihed. Det er vigtigt at understrege, at afgiftning kun er det første trin i en længerevarende og kompliceret behandling af opioidafhængige patienter, hvor målet er stoffrihed. APOA formodes i forhold til den konventionelle terapi at give fordele såsom en høj procentdel af fuldt afgiftede patienter og tidlig opstart med naltrexonbehandling (Fig. 1 ).

Et nyt perspektiv for anvendelse af APOA kunne være afgiftning før behandling med den kommende depotform af naltrexon, hvor høj afgiftningskvalitet påkræves (29). Også brug af APOA til afgiftning af patienter, specielt børn, som er blevet fysisk afhængige af opioider under et længerevarende sygdomsforløb, kan være værdifuld. Der er allerede beskrevet to cases, hvor børn under to år med medfødte hjertefejl gennemgik APOA, efter at de var blevet opioidafhængige i forbindelse med hjertekirurgiske indgreb (30).

I flere artikler har man diskuteret sikkerhed ved APOA. Modstanderne mener, at selv den mindste risiko forbundet med anæstesi udelukker brugen af metoden. Tilhængerne fremhæver, at narkosen for længst er accepteret ved andre ikke-livreddende behandlinger, fx tandbehandling. Efter vores opfattelse kan hovedparten af de beskrevne komplikationer undgås, hvis proceduren foretages af uddannede anæstesiologer under tilstrækkelig monitorering. Ud fra de beskrevne hæmodynamiske forandringer kræves der en vis forsigtighed hos patienter med hjertesygdomme, fx hos patienter med ukorrigerede klaplidelser. Der mangler fortsat forklaringer på de beskrevne nyrepåvirkninger og lungesvigt. Årsager til disse kunne være skjulte i patientens præmorbide tilstand.

APOA er en ressourcekrævende procedure. Den høje behandlingspris har også været debatteret gentagne gange. Dog tyder de sidste meldinger på, at APOA er billigere per afgiftet patient end afvænning med methadon (31).

Efter vores opfattelse er det vigtigt at bedømme sværhedsgraden af patientens abstinenssymptomer og derefter gennemføre APOA i subgrupper af patienter med svagt til moderat og svært abstinenssyndrom bedømt efter test med naloxon. Der savnes randomiserede, klini ske studier, hvor der sammenlignes udvikling af abstinenser under bedøvelse ved indgift af OA plus clonidin med clonidin alene. Der må laves undersøgelser, som kan forklare forskellene mellem de dyreeksperimentelle og kliniske studier.

Endelig må man konkludere, at der trods mere end ti års udvikling, stadig mangler tilstrækkelig evidens for effektiviteten af APOA (32). Det er nødvendigt med randomiserede, kliniske undersøgelser, der belyser, om APOA har et bedre behandlingsresultat end den konventionelle behandling (33).

Mikhail J. Zemtsovski, anæstesiologisk-intensivafdeling V, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.

Antaget den 1. marts 2002.

Odense Universitetshospital, anæstesiologisk-intensivafdeling V og psykiatrisk afdeling P.