Opioider påvirker immunsystemet

Danmark ligger på en tredjeplads i verden i forbrug af lægeordinerede opioider pr. indbygger. 4,5% af den danske befolkning bruger regelmæssigt opioider, heraf anvendes ca. to tredjedele af forbruget til kroniske, ikkemaligne smertetilstande og ca. en tredjedel til maligne smertetilstande og akutte smerter [1]. På trods af anbefalinger fra WHO og Sundhedsstyrelsen om et begrænset og lægeligt kontrolleret forbrug af opioider er der sket en markant stigning i opioidforbruget fra midten af 1990’erne.

Opioiders analgetiske effekt er medieret gennem de tre G-protein-koblede receptorer μ (μOR), δ og κ. Ud over den analgetiske effekt medierer disse receptorer en lang række andre effekter, som bl.a. involverer neuronale, kardiovaskulære, respiratoriske, ga-strointestinale og endokrine systemer. Opioider har således ud over de klassiske bivirkninger (respira- tionsdepression, obstipation, kvalme, sedation etc.) »indbyggede« langtidsrisici, der er relateret til fysisk og psykisk afhængighed, toleransudvikling, opioid-induceret hyperalgesi og kognitive forstyrrelser [2]. Nyere forskning viser desuden, at opioider kan have negativ indflydelse på gonadefunktionen, immunsystemet og måske påvirke progression af visse kræftsygdomme [3-5].

Formålet med nærværende statusartikel er at opdatere og diskutere tilgængelig viden om opioidbehandlings indflydelse på immunsystemet.

IN VITRO-FORSØG

Opioider påvirker store dele af immunsystemet ved blandt andet at nedregulere genekspressionen af de proinflammatoriske processer i leukocytter [6]. Samtidig øger de apoptosen af T-celler og makrofager. Transkriptionen af T-cellens vigtige vækstfaktor interleukin (IL)-2 samt flere andre af dennes transkriptionsfaktorer hæmmes af morfin og β-endorfin [3, 7]. Visse af disse effekter kan hæmmes af en μOR-anta-gonist, andre kan ikke, hvilket tyder på, at effekterne kun delvist medieres via μOR. Det er endvidere påvist, at replikationen af humant immundefekt-virus-1 (HIV-1) bliver øget, en effekt, der medieres gennem μOR[8].

Den kliniske betydning af ovenstående fund vil blive nærmere gennemgået nedenfor.

IN VIVO-FORSØG

Opioider i analgetiske doser kan nedsætte natural killer (NK)-cellers cytotoksicitet (NKCC), makrofagernes funktion og proliferationen af T-celler både hos forsøgsdyr og mennesker [3, 9, 10], en effekt, som synes at være centralt medieret [3].

Forsøgsdyr

Opioider aktiverer hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA) [11, 12] og det sympatiske nervesystem gennem μOR. HPA’s aktivering frigiver immundæmpende kortisol [11, 12] og katekolaminer via det sympatiske nervesystem [13]. Dette hæmmer NK-cellers og makrofagers aktivitet [14], herunder makrofagers antigenpræsentation, hvilket medfører en nedsat produktion af antistoffer [3].

Humane forsøg

Det er påvist, at kirurgisk stress og smerter hæmmer immunsystemet, og det anses for vigtigt at mindske denne hæmning for at reducere postoperative komplikationer og opnå hurtig postoperativ rehabilitering [3, 15]. Morfin anvendes hyppigt som analgetika postoperativt. I forbindelse med en normal operation ses en generel reduktion af aktiverede T- og NK-celler, og reduktionen af de aktiverede immunceller forlænges, hvis der gives morfin ved afslutningen af en operation. Således har anvendelse af morfin i analgetiske doser i forbindelse med operationer vist, at NKCC, γ-interferon og antistofmedieret cytotoksitet hæmmes [9, 10]. Dette ses allerede to timer efter morfininfusionens begyndelse og kan hos raske forsøgspersoner måles i op til 24 timer efter, at infusionen er indstillet [9, 10]. Det er endvidere påvist, at hæmningen er dosisafhængig og omfatter T-cellers deling, cytotoksiteten, cytokinresponset fra T-hjælperceller og B-lymfocytters antistofproduktion [3]. Imidlertid har flere humane forsøg vist, at der synes at være forskel på forskellige opioiders immunmodulerende effekter. Således har tramadol anvendt som smertestillende middel i forbindelse med operationer, i modsætning til morfin, vist sig at øge NKCC [10]. Endvidere viste et retrospektivt studie med 841 kræftpatienter, der blev behandlet med enten morfin eller oxycodon i mere end ti dage, en signifikant øgning af infektioner hos de patienter, som fik morfin [16].

OPIOIDERS EFFEKT PÅ KRÆFT

Den medikamentelle smertebehandling udgør langt den vigtigste og hyppigste del af smertebehandlin-gen af kræftpatienter. Opioiderne står helt centralt i denne behandling i såvel kurative som palliative stadier af sygdommen.

Det er derfor af stor betydning, hvis den analgetiske behandling med opioider kan have indflydelse på immunsystemet.

In vitro

Der er gennemført undersøgelser primært med brystkræft- og ikkesmåcellet lungekræftceller, hvor det generelt er påvist, at morfin hæmmer apoptosen hos kræftceller og stimulerer angiogenesen [17]. Der er dog i et enkelt forsøg fundet belæg for, at morfin ved langtidsbehandling hæmmede celledeling af brystkræftceller [18].

Observationer af humane cellekulturer har vist, at morfin stimulerer angiogenesen. Denne effekt er μOR-medieret, idet den kan hæmmes ved indgift af methylnaltrexon (MNTX) [17, 19]. Ved brystkræft hos mus hæmmede morfin apoptose af kræftceller via tumorsuppressorgenet p53 [17]. Der er endvidere fundet mindre vækst af brystkræftcellekulturer, når man behandler cellekulturerne med serum fra kvinder, som er blevet opereret uden brug af opioider – dog har man ikke fundet nogen forskel på brystkræftcellernes metastasering [20]. Ved ikkesmåcellet lungekræft ses en overrepræsentation på 5-10 gange af μOR i lungevævet, hvilket bevirker en øget tumorvækst ved opioidbehandling, og en hæmmet vækst ved indgift af MNTX [21].

In vivo

Forsøgsdyr

Kirurgisk stress uden analgesi øger metastasering af brystkræftceller hos rotter, hvilket formentligt skyldes en hæmning af NK-celler [22]. Endvidere har man fundet, at hos rotter sænker morfin indgivet under kirurgi kortisolniveauet, hvilket hæmmer metastasering sammenlignet med ingen analgesi [22]. Ved forsøg med brystkræftceller hos rotter uden kirurgisk stress blev der påvist en dosisafhængig øget metastasering ved fentanylindgift, hvilket sandsynligvis skyldes hæmning af NKCC [23].

Hos mus øger opioider angiogenesen og hæmmer apoptosen af brystkræftceller via påvirkning af bl.a. p53-tumorsupressorproteinet [17, 19]. Mammalian target of rapamycin (mTOR) spiller bl.a. en central rolle i celledelingen, og ved ikkesmåcellet lungekræft fører opioider til mTOR-aktivering, som derved øger tumorvækst og metastasering [24]. Det er endvidere påvist, at MNTX potenserer effekten af mTOR-inhibitorer [25], som hæmmer væksten af ikkesmåcellet lungekræft [21, 24].

Humane forsøg

Ved brystkræftoperationer tyder resultater fra en undersøgelse på færre tilfælde af recidiv og metastasering ved en morfinbesparende postoperativ smertebehandling, end ved standardsmertebehandling [26]. Denne undersøgelse var dog retrospektiv og inkluderede kun 165 patienter, som blev fulgt i 32 måneder. Lignende fund er gjort i to retrospektive undersøgelser efter åben prostatektomi ved prostatakræft [27, 28], hvor morfinbesparende smertebehandling perioperativt medførte hæmmet metastasering (påvist
radiologisk), fald i prostataspecifikt antigen, lavere recidivfrekvens og forbedret langtidsoverlevelse
[27, 28].

I et større epidemiologisk befolkningsstudie blev der ved operation for kolorektal kræft uden metastaser påvist en bedre langtidsoverlevelse ved brug af morfinbesparende smertebehandling end ved standardsmertebehandling, men der kunne ikke vises en forskel i recidivfrekvens mellem behandlingerne, da recidivfrekvens ikke blev registreret i studiet [29].

Det er uvist, om opioidindgift i forbindelse med smertebehandling af kræftpatienter generelt eller ved specifikke kræftdiagnoser har en betydende effekt på patienternes sygdomsudvikling og prognose [4]. Dette er ved at blive undersøgt i et internationalt multicenterstudie af brystkræftoperationer, hvor systemisk opioidbehandling bliver sammenlignet med regional analgesi perioperativt. Studiet forventes afsluttet i 2015, dog med followup i op til ti år efter operationen [30].

DISKUSSION

Generelt er der fortsat en udtalt mangel på prospektive kliniske studier af opioiders indflydelse på immunsystemet. Imidlertid er der en del prækliniske studier, hvis resultater tyder på, at opioider kan have en betydelig indflydelse på infektionssygdommes samt inflammatoriske og maligne sygdommes forløb og prognose. Herudover er der flere igangværende prospektive studier, hvis formål er at undersøge, om en perioperativt opioidbesparende strategi mindsker recidiv og metastasering ved forskellige kræftsygdomme. Umiddelbart påkalder især opioiders indflydelse på maligne sygdomme sig stor opmærksomhed, idet opioider udgør langt den vigtigste og hyppigste del af den medikamentelle smertebehandling til især kræftpatienter. Hvis valget af analgetisk behandling til kræftpatienter kan have en negativ effekt på sygdomsudvikling og -prognose, vil det medføre overvejelser om, hvorvidt man i højere grad skal anvende andre adjuvante analgetika og satse på opioidfrie eller opiodbesparende regimer i det omfang, det er muligt at tilvejebringe tilfredsstillende analgesi. I nogle af de dyreeksperimentelle studier [21, 24] indikeres det, at opioider kan kombineres med en perifer opioidreceptorantagonist, f.eks. MNTX, for at dæmpe tumorprogression, samtidig med at analgesi kan bevares. Især resultaterne af de prækliniske studier tyder på, at der kan være et øget behov for at anvende opioidfrie eller opiodbesparende behandlingsstrategier ved såvel kræftoperationer som operationer generelt, f.eks. ved at øge anvendelsen af perifer/neuroaksial blokade [19, 30]. Endelig må fremtidig klinisk forskning afgøre, om der er forskelle på opioiders immunsuppresive egenskaber, således som resultaterne af de prækliniske studier indikerer [9, 16]. I øjeblikket tyder prækliniske og enkelte kliniske studier på, at morfin kan være mere immunsupprimerende end
tramadol og oxycodon [9, 16]. Sidstnævnte kan have stor betydning for især kræftpatienter, som er i langtidsbehandling med opioider i potentielt kurative
forløb.

En del kemoterapeutika (antimetabolitter, antitumorantistoffer, topoisomerasehæmmere og mitosehæmmere) virker, når kræftceller deler sig. Her kunne det måske ligefrem være ønskeligt i perioder at stimulere kræftcellens deling under kemoterapibehandling gennem en aktivering af μOR. Ved at vælge en perifer μOR-agonist som f.eks. loperamid ville man kunne reducere de centrale bivirkninger, som opioider i øvrigt har [4].

Før overstående spørgsmål kan besvares, er der behov for at kortlægge, hvor og hvordan opioider virker på den enkelte celle/væv/sygdom, samt om effekten er μOR-medieret eller ej.

Hvis der i fremtidige kliniske studier findes opioideffekter på tumorprogression og -metastasering, vil dette sandsynligvis indgå som en væsentlig del af den onkologiske/palliative udredning, vurdering og behandling. Endelig er det også vigtigt at være opmærksom på, at smerter og kirurgisk stress i sig selv kan hæmme immunsystemet, og at smertebehandlingen ofte skal vurderes i en kompleks sammenhæng [3, 15].

PERSPEKTIVER OG KONKLUSION

Der er behov for flere in vitro- og in vivo-forsøg for at kortlægge mekanismerne bag opioiders indflydelse på immunsystemet. Der er især behov for allerede på nuværende tidspunkt at gennemføre klinisk kontrollerede studier af forskellige typer og dosisniveauer af opioider til smertebehandling af kræftpatienter. Det er endvidere nødvendigt at afdække, om opioidbehandlingen har indflydelse på selve kræftbehandlingen, der omfatter kirurgi, kemoterapi og adjuverende behandling. Vi mener dog, at den foreliggende evidens vedrørende opioiders indflydelse på immunsystemet er for svag til, at man skal ændre den nuværende praksis vedrørende smertebehandling af kræftpatienter.

Dog bør forskning inden for dette område følges nøje, da prospektive kliniske studier, hvor prækliniske og retrospektive kliniske studiers resultater bekræftes, meget hurtigt kan få konsekvenser for klinisk praksis. Derimod bør opioiders indflydelse på immunsystemet i forbindelse med kirurgi tages i betragtning, og set i lyset af de mange uhensigtsmæssige bivirkninger opioider i øvrigt har, bør opioidbesparende smertebehandlingsregimer anbefales. Sidst-nævnte har i en årrække i tiltagende omfang været udmøntet i klinisk praksis.

Korrespondance: Svend Gundestrup, Anæstesiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre. E-mail: svend@gundestrup.dk

Antaget: 24. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. januar 2014

Interessekonflikter: