Optimering af det tidlige postoperative forløb efter brystkræftkirurgi

Der opereres årligt ca. 4.000 kvinder i Danmark for brystkræft. De hyppigst beskrevne tidlige postoperative gener er kvalme, opkastning og smerter. Disse gener er forbundet med reduceret patienttilfredshed, forlænget hospitalsophold, forsinket rehabilitering og øget risiko for postoperative komplikationer.

Den kirurgiske håndtering af brystkræftpatienter er veldokumenteret og stringent i henhold til nationale retningslinjer. Derimod er principperne for behandling af postoperativ kvalme, opkastninger og smerter præget af mangel på entydig procedurespecifik evidens.

Formålet med denne artikel er at opsummere litteraturen ud fra de tilgængelige procedurespecifikke undersøgelser kombineret med evidens fra tilsvarende typer kirurgi og herudfra give forslag til rekommandationer for den nuværende behandling og fremtidige forskningsindsats.

Kvalme og opkastning

Patogenesen til postoperativ kvalme og opkastning (postoperative nausea and vomiting (PONV)) er multifaktoriel. Anamnestisk oplysning om tidligere PONV eller transportsyge, rygerstatus, hunkøn, lav alder og generel anæstesi indebærer en øget risikoen for PONV. Desuden afhænger forekomsten af PONV af kirurgitypen. Ved brystkirurgi er der en relativt høj forekomst af PONV [1].

I de procedurespecifikke studier for brystkræftkirurgi med forskellige behandlingsregimener er incidensen af PONV i placebogrupperne 50-80%, og ved en profylaktisk indsats med antiemetika som monoterapi kan den reduceres til 10-55% inden for de første 24 timer (Figur 1 ).

I flertallet af undersøgelserne har man fokuseret på monoterapi og den procedurespecifikke evidens for effektiv kombinationsterapi (dexametason, ondansetron, droperidol etc.) foreligger ikke [2], bortset fra at kombinationen af granisetron og droperidol i enkelt studie fandtes at reducere PONV til 4% over de første 24 timer [3].

Det er et gennemgående træk, at studierne inkluderer gasanæstesi med N2 O, som i sig selv øger risikoen for PONV sammenlignet med intravenøs anæstesi [1] og derfor vanskeliggør fortolkning. Af Figur 1 fremgår det, at anvendelsen af balanceret anæstesi alene (intravenøs anæstesi suppleret med dinitrogenoxid) nedbringer forekomsten af PONV til niveau med de bedste resultater for monoterapistudierne, der er gennemført med fuld gasanæstesi.

Konklusion : Kvinder, der opereres for brystkræft, er i højrisiko for at få PONV. På baggrund af de procedurespecifikke monoterapistudier samt evidens fra tilsvarende andre kirurgiske procedurer foreslås anvendelse af total intravenøs anæstesi og profylaktisk antiemetisk kombinationsbehandling med dexamethason samt en 5HT3-antagonist (ondansetron eller lignende). Ved PONV trods profylakse anbefales lavdosisdroperidol.

Smerter

Morphin, codein og paracetamol har i mange år udgjort grundstammen i smertebehandlingen af brystkræftopererede patienter. Imidlertid har opioiders bivirkningsprofil herunder PONV-problematikken drevet ønsket om at finde nye behandlingsmuligheder [4]. Analogt med PONV-problematikken findes der en række procedurespecifikke monoterapistudier, som i placebogrupperne langt overvejende viser en smertescore på 3-7 (svarende til moderate smerter på en visuel analog skala (VAS) på 0-10) for værste smerter postoperativt. Kun halvdelen af studierne i interventionsgruppen ses der værste smertescore på under tre, lette smerter, (Figur 2 ).

Interventionerne kan inddeles i opioidbesparende medikamentel behandling, lokal analgetisk behandling ved applikation på huden, sårinfiltration, instillation via dræn, kontinuerlig sårinfusion via smertekateter og endelig regionalt blok (paravertebral blokade (PVB), interkostal blokade og torakal epidural analgesi (TEA))

Medikamentel behandling

Gabapentin er et antiepileptikum, der anvendes til behandling af neurogene smerter, men også er påvist at være effektivt i en række operationsforløb, inklusive mastektomi [5]. Virknings/bivirkningsprofilen er gunstig, hvorfor gabapentin anbefales som profylaktisk rutineanalgetikum.

Dextromethorphan, der er et velafprøvet hostemiddel, er en N-methyl-D-aspartic acid (NMDA)-receptor-antagonist og således dokumenteret at have en svag analgetisk virkning og at være svagt opioidbesparende. Det er ikke muligt på baggrund af den foreliggende litteratur at give entydige anbefalinger, hvad angår administationsvej eller dosis og dextromethorphan kan ikke anbefales brugt rutinemæssigt som monoterapi [6]. Dextromethorphan er til gengæld billigt og ifølge publicerede artikler uden betydende bivirkninger peroperativt og har formentlig en god effekt i kombination med andre analgetika, hvorfor en lav oral dosis kan anbefales som en del af et multimodalt opioidbesparende regimen.

Ketamin, en anden NMDA-receptor-antagonist, er tillige i flere metaanlyser af kliniske studier påvist at have effekt administreret i ikkeanæstetiske doser. Hyppigheden af psykomimetiske bivirkninger er ved generel anæstesi uden betydning, men den analgetiske gevinst ved mindre kirurgi er begrænset, og dosis-respons-sammenhængen er fortsat uafklaret, hvorfor ketamin på nuværende tidspunkt ikke anbefales til behandling af postoperative smerter efter brystkræftkirurgi [4]. Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) er veldokumenterede analgetika ved mange typer kirurgi (inklusive mammakirurgi), men er påvist at øge risikoen for blødningskomplikationer på grund af hæmning af trombocytfunktionen, hvilket bl.a. er påvist ved tonsillektomi og hoftealloplastik. Dette skønnes at være tilsvarende relevant ved brystkræftkirurgi, hvor blødning er en kendt komplikation. Brugen af cyclooxygenase (COX)-2-hæmmere), som har samme analgetiske virkning som NSAID [4], men uden hæmning af trombocytfunktionen har været omdiskuteret grundet bivirkninger ved langtidsbehandling (> 24 måneder). COX-2-hæmmere er dog ikke påvist at være behæftet med bivirkninger i forbindelse med perioperativ behandling, når hjertekirurgi ekskluderes [7]. Det anbefales derfor at anvende COX-2 hæmmere som led i perioperative multimodal opioidbesparende smertebehandling ved brystkræftkirurgi [8]. Paracetamol er ligeledes et veldokumenteret og sikkert perioperativt analgetikum med dokumenteret øget analgetisk virkning i kombination med NSAID-præparater ved mindre kirurgi og anbefales d erfor [4].

Lokalanalgetika

Applikation af en lokalanæstesicreme har ingen sikkert dokumenteret virkning i det tidlige forløb, mens kontinuerlig sårinfusion via kateter med lokalanæstetika er effektivt [9]. Begge regimener har dog lavere patientkompliance og er dyrere end medikamentelle kombinationsregimener og anbefales derfor ikke. Enkeltdosis infiltrationsanalgesi er formentlig kun effektivt i de første timer efter en operation, men kan have en plads i behandlingen, såfremt effekt kan vises i flere undersøgelser.

Regionalanalgesi

Interkostalblokader er påvist at være effektive, men behæftet med risiko for pneumothorax, hvorfor de ikke anbefales. Torakal epidural analgesi er ligeledes effektivt, men anses for at være for invasiv sammenholdt med den analgetiske gevinst. Det samme kan anføres om paravertebralblokaden. I ni procedurespecifikke studier er der påvist god postoperativ analgetisk effekt af paravertebralblokader. Proceduren kræver imidlertid en del ekspertise og er forbundet med risiko for blandt andet pneumothorax, som ved thoracotomi [10].

Konklusion: Brystkræftkirurgi er overfladekirurgi og generelt ikke forbundet med svære smerter. Den procedurespecifike evidens for gunstig effekt af regional anæstesi er i overensstemmelse med evidensen fra tilsvarende kirurgi, men den analgetiske gevinst er begrænset holdt op imod komplikationsrisici og procedurernes invasive karakter. Rutinemæssig brug kan derfor ikke anbefales. Gabapentin, paracetamol, detromethorphan og COX-2-hæmmere er hver for sig påvist at have gunstig procdurespecifik effekt eller positiv effekt ved tilsvarende kirurgi og anbefales derfor i kombination som et opioidbesparende multimodalt smertebehandlingsregimen.

Diskussion

Ud fra den spredte tilgængelige procedurespecifikke litteratur er det ikke overraskende, at problemerne omkring PONV og smerter ikke er løst tilfredsstillende. Således har undersøgelserne langt overvejende været præget af en monoterapeutisk tilgang. Den i andre sammenhænge påviste gevinst ved at kombinere analgetika [2, 8] bør derfor indgå i fastlæggelsen af rekommandationer i den daglige klinik. Sådanne rekommandationer må imidlertid baseres på et empirisk grundlag ud fra den påviste procedurespecifike evidens kombineret med evidens fra tilsvarende typer kirurgi og en afvejning af effekt og bivirkningsrisiko.

Et forslag til sådanne rekommandationer er anført i infoboksen, idet det skal understreges, at den videnskabelige dokumentation for øget analgesi/reduceret bivirkningsprofil ikke foreligger - men at det er velkendte effektive analgetika/antiemetika med kendte gunstige bivirkningsprofiler, der anbefales. Ved det foreslåede medikamentelle antiemetiske regimen, kombineret med opioidbesparende analgetisk behandling mener vi, at tilfredsstillende analgesi vil kunne opnås uden anvendelse af lokalanæstetiske regimener eller de i øvrigt meget virkningsfulde, men mere risikofyldte regionale analgesiteknikker (interkostalblokade/epidural analgesi/paravertebral analgesi).

Den fremtidige forskning bør fokusere på en dokumentation af det optimale antiemetiske og analgetiske kombinationsregimen. Dette regimen bør sikre et kvalme-, opkastnings- og smertefrit forløb, således at patienten hurtigt kan rehabiliteres. Målet må være at minimere patienternes somatiske gener for derigennem at bedre udgangspunktet for eventuel strålebehandling eller adjuverende kemoterapibehandling og øge patientens overskud til håndtering af de psykosociale problemer omkring selve kræftdiagnosen.

Rune Gärtner , Skindergade 32, 4. sal, lej. 2, DK-1159 København K. E-mail: runegartner@dadlnet.dk

Antaget: 17. september 2007

Interessekonflikter: Ingen