Orale trombocythæmmere kan fortsat anvendes med protonpumpehæmmere trods farmakologiske interaktioner

Acetylsalicylsyre (ASA) har i årtier været et centralt element i behandling og sekundær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom. Siden årtusindeskiftet har adenosindifosfat (ADP)-receptor-antagonisten clopidogrel i mange kliniske situationer været anvendt i tillæg til ASA, da risikoen for kardiovaskulære events herved reduceres yderligere. Clopidogrel var således det næstmest solgte receptpligtige lægemiddel i verden i 2010 (kun overgået af atorvastatin) [1]. Aktuelt er tre forskellige ADP-receptor-antagonister klinisk tilgængelige i Danmark: clopidogrel, prasugrel og ticagrelor. Clopidogrel og prasugrel tilhører thienopyridingruppen og er prodrugs, som aktiveres via cytochrom P-450 (CYP)-systemet i leveren, hvorimod ticagrelor virker direkte på ADP-receptoren uden behov for forudgående metabolisering (Tabel 1).

Prisen for den kardiovaskulære beskyttelse er en øget risiko for gastrointestinale (GI) gener, herunder øvre GI-blødning. ASA er således én af hovedårsagerne til dødsfald, der er relateret til GI-blødning, og risikoen for blødning øges yderligere ved kombination med clopidogrel [2, 3]. ASA forårsager bl.a. topiske mikroulcera i ventriklen og systemisk hæmning af prostaglandinsyntesen, mens clopidogrels gastrotoksiske effekt formentlig er relateret til platelet-derived growth factor, som er et enzym af betydning for angiogenesen, herunder heling af epitelskader.

GI-gener og -risici mindskes ved brug af lægemidler, som reducerer produktionen af mavesyre, og forebyggende behandling med protonpumpehæmmere (PPI) anbefales derfor hos patienter, der har høj risiko for øvre GI-blødning (Tabel 2) [4, 5]. I de seneste år har der imidlertid været tiltagende fokus på en mulig interaktion mellem PPI og orale trombocythæmmere. I farmakodynamiske studier har man dokumenteret en nedsat trombocythæmmende effekt af clopidogrel ved samtidig behandling med PPI, især omeprazol, og resultaterne af nyligt publicerede studier tyder på, at også effekten af ASA reduceres ved brug af PPI [6]. Disse studier er fortrinsvis baseret på trombocytfunktionsundersøgelser, hvor agonister aktiverer trombocytter ad specifikke aktiveringsveje. Virkningsmekanismer for ASA og ADP-receptor-antagonister er illustreret i Figur 1.

PROTONPUMPEHÆMMERE

PPI hæver pH i ventriklen ved at hæmme det enzym i ventriklens parietalceller, som er årsag til sekretion af mavesyre: H+/K+-adenosintrifosfatase (»protonpumpen«) (Figur 2). PPI er prodrugs, som aktiveres af det sure miljø i ventriklen. De metaboliseres, i lighed med thienopyridiner, via CYP-systemet i leveren, herunder CYP2C19-enzymet. Der er fortsat uenighed om, hvorvidt forskellige PPI-typer interagerer ligeværdigt med CYP2C19-enzymet [4]. I Danmark markedsføres p.t. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol og rabeprazol, der er ligeværdige i ækvieffektive doser.

INTERAKTIONSMEKANISMER

Acetylsalicylsyre

En interaktion mellem ASA og PPI skyldes muligvis, at PPI hæmmer den gastrointestinale absorption af ASA (Figur 2).

Adenosindifosfat-receptor-antagonister

Interaktionen mellem clopidogrel og PPI er velbeskrevet og skyldes, at de metaboliseres ad en delvis fælles vej. PPI hæmmer kompetitivt CYP2C19 og reducerer mængden af den aktive clopidogrelmetabolit og derved clopidogrels trombocythæmning. Clopidogrels effekt hæmmes yderligere ved tilstedeværelsen af visse CYP2C19-loss-of-function-alleler, der medfører nedsat metaboliseringskapacitet (poor metabolizers).

Kompetitiv hæmning af CYP-systemet er teoretisk også mulig for prasugrel, som ligeledes metaboliseres via CYP2C19. Ticagrelor kræver derimod ingen bioaktivering og interagerer ikke med CYP2C19-enzymet (Tabel 1), og en interaktion med PPI synes derfor ikke at være plausibel.

FARMAKODYNAMISKE OG KLINISKE STUDIER

Acetylsalicylsyre

I nyligt publicerede studier har man undersøgt, om PPI’s ændring af ventriklens pH influerer på effekten af ASA. Evidensen er sparsom og baseret på farmakokinetiske målinger [8, 9], observationelle studier [10] eller udledt fra kohortestudier, hvor ex vivo-trombocytfunktion er anvendt som surrogatmarkør for den kliniske effekt af ASA [11-14]. I tre studier fandt man ingen interaktion målt på trombocytfunktion [11, 12, 14], mens man i et større dansk kohortestudie påviste en signifikant højere trombocytfunktion hos ASA/PPI-behandlede patienter end hos patienter i ASA-monoterapi [13].

I et stort dansk registerstudie med ASA-behandlede patienter med tidligere myokardieinfarkt (n = 19.925) påviste man, at behandling med PPI var associeret med øget risiko for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og apopleksi (hazard ratio ca. 1,5, p < 0,001). Andre syreneutraliserende lægemidler (H2-receptor-antagonister) var derimod ikke associeret med kardiovaskulære events [10].

Samtidig behandling med PPI og ASA er vurderet at være omkostningseffektiv i kraft af en reduceret risiko for både GI og kardiovaskulære events [15]. Den kardiovaskulære fordel kan synes overraskende, men skyldes muligvis, at PPI-behandlede patienter har færre GI-gener og derfor er mere tilbøjelige til at tage ASA end patienter, der ikke er PPI-behandlede. Dette er en væsentlig pointe, idet dårlig komplians er en vigtig årsag til suboptimal kardiovaskulær beskyttelse med ASA [16].

Clopidogrel

En fransk gruppe rapporterede i 2006 om, at PPI (omeprazol) reducerede den trombocythæmmende effekt af clopidogrel [17], hvilket efterfølgende blev bekræftet i flere, men ikke alle farmakodynamiske studier [18, 19]. Resultaterne af nogle studier har desuden indikeret, at omeprazol er mere tilbøjelig til at interagere med clopidogrel end andre PPI [4].

De første studier, hvor man rapporterede om en klinisk betydning af clopidogrel-PPI-interaktionen, udgik fra store registre. I disse studier fandt man en øget risiko for reinfarkt [20, 21] og død [21] ved samtidig brug af clopidogrel og PPI. I et stort dansk kohortestudie (n = 56.406) fandt man derimod ikke nedsat effekt af clopidogrel ved kombination med PPI og heller ikke betydende forskel mellem forskellige PPI. Studiet viste til gengæld, at PPI-behandling per se var associeret med en øget risiko for kardiovaskulære events [22].

COGENT er det eneste randomiserede, placebokontrollerede studie, hvor man har adresseret den kliniske betydning af interaktionen mellem ASA/clopidogrel og PPI [23]. Hovedparten af studiets 3.761 patienter undergik perkutan koronarintervention, og samtlige patienter blev behandlet med ASA og clopidogrel. Der blev randomiseret til omeprazol (20 mg) eller placebo, og den mediane opfølgningstid var ca. tre måneder. Studiets resultater bekræftede, at PPI reducerer forekomsten af GI-komplikationer (hazard ratio: 0,34 (95% konfidens-interval (KI): 0,18-0,63), p < 0,001) herunder øvre GI-blødning (hazard ratio: 0,13 (95% KI: 0,03-0,56), p = 0,001). Endvidere sandsynliggjorde studiets resultater, at PPI ikke øger risikoen for kardiovaskulære events og død, om end det var underdimensioneret til at besvare dette væsentlige spørgsmål pga. præmaturt studiestop (planlagt studiepopulation = 5.000 patienter). Resultaterne indikerer, at selv hvis PPI reducerer den trom-
bocythæmmende effekt af ASA og/eller clopidogrel, opvejes dette af en mere gunstig GI-blødnings-profil uden betydende ændring af den kardiovaskulære risikoprofil. En metaanalyse af 25 studier med kliniske endepunkter (n = 159.138), herunder COGENT-studiet, viste dog, at tillæg af PPI medførte en 29% øget relativ risiko for kardiovaskulære events (95% KI: 1,15-1,44, p < 0,001) og en 31% øget relativ risiko for myokardieinfarkt (95% KI: 1,12-1,53, p < 0,001) hos patienter, der var i behandling med clopidogrel/ASA. Derimod øgede PPI ikke risikoen for død, men reducerede som ventet risikoen for GI-blødning (relativ risiko: 0,50 (95% KI: 0,37-0,69),
p < 0,001) [24].

De mange studier, hvor man har undersøgt kombinationsbehandling med clopidogrel og PPI, er alle udført med patienter, der samtidig var i behandling med ASA. Teoretisk set kan den rapporterede association mellem PPI og øget kardiovaskulær risiko derfor skyldes interaktion med ASA snarere end med clopidogrel [10].

Prasugrel og ticagrelor

Prasugrel og ticagrelor blev godkendt til klinisk brug, efter at man i to fase III-undersøgelser, TRITON-TIMI 38 (prasugrel) [25] og PLATO (ticagrelor) [26], havde påvist en reduktion af kardiovaskulær død, nonfatalt myokardieinfarkt og apopleksi sammenlignet med clopidogrel. Prasugrel og ticagrelor anvendes i tillæg til ASA til forebyggelse af aterotrombotiske komplikationer hos patienter med akut koronart syndrom [27].

Man har i farmakodynamiske studier påvist, at PPI (lansoprazol, pantoprazol og esomeprazol) ikke reducerede prasugrels trombocythæmmende effekt hos patienter med akut koronart syndrom. I en post hoc-analyse af PRINCIPLE-TIMI 44 (clopidogrel vs. prasugrel vurderet ved trombocytfunktionsmålinger, n = 201) fandt man en grænsesignifikant reduktion af prasugrels trombocythæmmende effekt ved samtidig PPI-behandling. Af de prasugrelbehandlede patienter (n = 102) var knap 25% i PPI-behandling ved randomisering, og disse patienter havde en dårligere trombocythæmning seks timer efter prasugrelindtagelse, end de resterende patienter havde (69,6 ± 13,5% vs. 76,7 ± 12,4%, p = 0,054) [28].

Det hidtil bedste svar på, om den kliniske effekt af prasugrel reduceres ved samtidig behandling med PPI, fås fra en post hoc-analyse af TRITON-TIMI 38. Af de i alt 13.608 patienter med akut koronart syndrom var 33% i behandling med PPI ved randomisering. Der var ingen sammenhæng mellem brugen af PPI og forekomsten af kardiovaskulære events [28].

Ticagrelor er ikke et prodrug (Tabel 1), og effekten er uafhængig af CYP-systemet. En interaktion mellem ticagrelor og PPI er derfor ikke sandsynlig.
I en post hoc-analyse af PLATO var brugen af PPI i den ticagrelorbehandlede gruppe associeret med en øget risiko for kardiovaskulære events, hvilket imidlertid også var tilfældet for non-PPI-syreneutraliserende lægemidler (H2-receptor-antagonister) [29]. Fravær af gastroprotektiv behandling (hverken PPI eller H2-receptor-antagonister) var associeret med en signifikant bedre kardiovaskulær prognose. Disse fund indikerer, at den rapporterede association mellem PPI og kardiovaskulære events hos ticagrelorbehandlede patienter beror på konfounding snarere end på en klinisk betydende interaktion [30].

KOMMENTAR

I Europa [5] og USA [4] anbefales PPI til patienter, der er i behandling med ASA og ADP-receptor-antagonister, hvis de har en høj risiko for GI-blødning. Dansk Cardiologisk Selskab støtter denne strategi [27].

Ovenstående anbefalinger strider principielt imod de mange farmakodynamiske og observationelle studier, hvor man har påvist betydende interaktioner mellem orale trombocythæmmere og PPI. Misfor-
holdet afspejler dog, at de seneste års intense debat fortrinsvis har været båret af studier, hvis design, effektmål og/eller statistiske styrke har været utilstrækkelig til definitivt at afklare den kliniske betydning af kombinationsbehandling. At ekstrapolere fra surrogatendepunkter (f.eks. ex vivo-trombocytfunktion) til hårde kliniske endepunkter (f.eks. myokardieinfarkt og død) er behæftet med risiko for fejlslutninger. For observationelle studier gælder endvidere, at statistiske metoder som multivariat justering og propensity scores kan reducere, men ikke eliminere risikoen for residualkonfounding. Hovedproblemet er, at behandling med PPI ikke er bestemt ved randomisering, hvorfor PPI-behandling måske snarere er en markør for øget kardiovaskulær risiko end årsagen til denne risiko. Det betyder dog ikke, at nonrandomiserede studier er overflødige, idet de er billige, hypotesegenererende og praktisk mulige, hvorved de ofte tjener som forløbere for randomiserede studier.

KONKLUSION

Orale trombocythæmmere og PPI er blandt de mest solgte lægemidler i verden [1]. Det er rimeligt at antage, at en farmakodynamisk interaktion mellem trombocythæmmere (især clopidogrel) og PPI eksisterer. Den kliniske betydning heraf synes dog at være beskeden og retfærdiggør ikke væsentlige ændringer af de nuværende rekommandationer for trombocythæmmende og syreneutraliserende behandling (Tabel 2). Det bør erindres, at den store udbredelse af disse farmaka indebærer, at selv svage interaktioner kan have store sundhedsmæssige implikationer.

KORRESPONDANCE: Erik Lerkevang Grove, Hjertemedicinsk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital, Brendstrupgaardsvej 100, 8200 Aarhus.
E-mail: erikgrove@dadlnet.dk

ANTAGET: 6. september 2012

FØRST PÅ NETTET: 1. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: