Organtransplanterede patienter har behov for intensiv kontrol og behandling af hudcancer

Organtransplanterede patienter (OTP) har som følge af langvarig immunsupprimerende behandling en markant øget risiko for at få nonmelanom hudcancer (NMHC) og præmaligne forandringer. I det følgende beskrives epidemiologi og risikofaktorer, og der gives en opdateret oversigt over muligheder for behandling og forebyggelse af hudcancer hos denne patientgruppe.

HUDCANCER HOSORGANTRANSPLANTEREDE PATIENTER

Organtransplantation er den eneste langsigtede behandling af en række sygdomme, der resulterer i terminalt organsvigt. I 2011 blev der i Danmark foretaget 345 organtransplantationer, heraf 235 nyre-, 51 lever-, 30 lunge- og 29 hjertetransplantationer, og antallet er stigende [1]. Medicinske fremskridt har i de seneste 30 år forlænget levetiden for både transplantater og patienter betydeligt. Det forventes således, at antallet på de nuværende ca. 2.100 nyretransplanterede vil øges med ca. 130 personer om året [2].

OTP har behov for livslang immunsupprimerende behandling for at forhindre afstødning af det transplanterede organ. Denne behandling er dog forbundet med øget risiko for udvikling af hudcancer og generelt 2-3 gange øget risiko for øvrig cancersygdom, særligt lymfoproliferativ sygdom og cancer i lever, nyre, genitalier og anus [3, 4]. Problematikken har tiltagende relevans i kraft af stigende levealder for OTP og en generel øget incidens af NMHC i befolkningen.

I Danmark har OTP i forhold til baggrundsbefolkningen 60-115 gange forøget risiko for at få spinocellulært karcinom (SCC) og 5-10 gange forøget risiko for at få basalcellekarcinom (BCC) (Tabel 1) [5]. Derudover er forekomsten af SCC øget i forhold til BCC, således at SCC-BCC-ratioen, der hos baggrundsbefolkningen er < 1, hos OTP bliver > 1 [6]. Tumorernes forløb er mere aggressive hos OTP end hos immunkompetente personer, der ses hurtigere vækst og øget risiko for metastasering, og metastaserne udvikles ofte hos patienter i en yngre alder [7]. Metastasering af SCC er rapporteret at forekomme hos 8-12% af OTP i forhold til hos 0,5-4% af ikketransplanterede personer [7, 8]. Ringe prognose for metastaserende SCC betyder, at hudcancer forårsager ca. 5% af den samlede mortalitet for OTP [8]. For øvrige hudcancere har OTP 3-4 gange øget risiko for malignt melanom, mens risikoen for mere sjældne tumorer som Kaposis sarkom og Merkelcellekarcinom er hhv. 85 gange og 5-10 gange øget (Tabel 1).

Risikofaktorer

21. Ismail F, Mitchell L, Casabonne D et al. Specialist dermatology clinics for organ transplant recipients significantly improve compliance with photoprotection and levels of skin cancer awareness. Br J Dermatol 2006;155:916-25.

22. Ulrich C, Jurgensen JS, Degen A et al. Prevention of non-melanoma skin cancer in organ transplant patients by regular use of a sunscreen: a 24 months, prospective, case-control study. Br J Dermatol 2009;161(suppl 3):78-84.

23. Sundhedsstyrelsen. Skru ned for solen. www.sst.dk/Sundhed%20og%20forebyggelse/Solbeskyttelse.aspx (26. mar 2012).

    
    
    
    
    
    
    

De vigtigste risikofaktorer for hudcancer hos OTP er ultraviolet (UV)-stråling, immunsuppression og lys hudype (Tabel 2) [8]. UV-stråling inducerer direkte og indirekte DNA-skade og er den vigtigste enkeltfaktor for udvikling af hudcancer [9]. Den immunsupprimerende behandling nedsætter immunsystemets overvågning af UV-strålings-induceret celleskade, hvilket øger udviklingen af både præmaligne og maligne hudforandringer. Høj akkumuleret UV-strålingsdosis er forbundet med en øget risiko for SCC, særligt hos patienter med lys, nordisk hudtype. Hos disse patienter udvikles der ofte aktiniske »field-forandringer«, dvs. hudområder med konfluerende, dysplastiske læsioner, der viser sig som subkliniske og kliniske forandringer med præmaligne aktiniske keratoser (AK) og pigmentforandringer som lentigines, efelider samt diffus hyper- og hypopigmentering (Figur 1).

Ca. 75% af SCC udvikles på hud med sådanne udbredte forandringer (Figur 2) [9].

Organtype, alder > 50 år ved transplantation og tidligere SCC er yderligere risikofaktorer for SCC. Hjerte- og lungetransplanterede patienter har en højere incidens af SCC, end nyretransplanterede har, mens risikoen er lavest for levertransplanterede [5, 7]. Denne forskel i risiko kan skyldes forskel i type, varighed og dosis af det anvendte immunsupprimerende middel [10].

Den i Danmark anvendte immunsuppressive langtidsbehandling af transplanterede patienter består af antimetabolitter (f.eks. azathioprin, mycophenolatmofetil (MMF)), calcineurininhibitorer (ciclosporin, tacrolimus), steroider og de nyere signaltransduktionsinhibitorer, mammalian target of rapamycin (mTOR)-inhibitorer (everolimus og sirolimus). Stofferne anvendes i kombination, og stort set alle patienter behandles med en calcineurininhibitor i kombination med en antimetabolit og steroid. Nogle patienter behandles med mTOR-inhibitor som alternativ til calcineurinhæmmer. Disse stoffer har forskellig virkningsmekanisme og medfører dermed forskellig risiko for hudcancer.

Således er risikoen for udvikling af SCC højest ved behandling med azathioprin, moderat for ciclosporin, tacrolimus og MMF, mens lavdosisprednisolonbehandling formentlig er forbundet med ingen eller muligvis let øget risiko for SCC [11, 12]. De nyere mTOR-inhibitorer udgør i kraft af deres antineoplastiske effekt en markant lavere risiko for induktion af hudcancer, særligt hos OTP med tidligere SCC. I studier har man således påvist, at skift fra ciclosporin til mTOR-inhibitor reducerer forekomsten af nye SCC med ca. 50% [13].

Behandling med mTOR-inhibitorer er dog forbundet med andre dermatologiske bivirkninger såsom forlænget sårheling, aftøs stomatitis, udslæt og akne [14].

Incidensen af NMHC, AK og vorter stiger med varligheden af den immunsupprimerende behandling.

Således får 10-25% af OTP NMHC efter ti år, mens AK og vorter forekommer hos 30-40% af patienterne allerede 5-10 år efter transplantation [4, 7].

Humant papillomvirus (HPV) bidrager muligvis til udvikling af SCC hos OTP. Visse HPV-typer syntetiserer onkogener, som kan inducere malign transformation af inficerede celler [15].

Der ses en høj prævalens af HPV i præmaligne keratotiske læsioner, men lavere forekomst i SCC, hvorfor HPV kan være en tidlig, transient ætiologisk faktor i udvikling af SCC [16]. Der er dog ikke påvist en sikker klinisk korrelation mellem HPV-infektion og SCC [9].

Behandling og kontrol af organtransplanterede patienter

Hudcancer er en væsentlig årsag til morbiditet og mortalitet hos OTP og regelmæssig dermatologisk screening er afgørende for at undgå udvikling og spredning af SCC.

Dermatologisk kontrol i tværfaglige, specialiserede enheder

I nationale og internationale kliniske retningslinjer anbefales det, at OTP kontrolleres i dermatologisk specialiserede enheder i tværfagligt samarbejde med transplantationsafdelinger, plastikkirurger og onkologer [17, 18].

Dansk Dermatologisk Selskab anbefaler, at disse enheder baseres på mindst 25 patienter [17]. Ifølge danske undersøgelser findes der et øget behov for dermatologisk screening, idet langtfra alle OTP tilbydes regelmæssig hudundersøgelse og undervisning i henhold til de kliniske retningslinjer [19, 20]. Erfaringer fra England har vist, at specialiseret dermatologisk intervention øger patienternes viden om hudcancer og solbeskyttelse [21].

Umiddelbart efter transplantation bør patientens individuelle risiko for hudcancer vurderes med henblik på at fastsætte hyppigheden af dermatologisk kontrol. Det anbefales dog, at huden screenes mindst én gang årligt [18]. Ved tilkomst af præmaligne eller maligne forandringer skal risikoprofilen revurderes, og intervallerne for kontrolbesøg forkortes.

Behandling af præmaligne og maligne forandringer

I specialiseret dermatologisk behandling af OTP anvendes en flerstrenget behandlingsstrategi, der omfatter profylaktisk patientundervisning i solbeskyttelse og selvundersøgelse af huden, tidlig diagnostik og behandling af præmaligne og maligne forandringer samt tæt overvågning af patienter med multiple hudcancere med henblik på tidlig diagnostik af nye tumorer og hurtig opsporing af dissimineret sygdom, herunder billeddiagnostisk udredning med positronsemissionstomografi/computertomografi [18]. Præmaligne og maligne forandringer skal behandles tidligere og mere aggressivt hos OTP end hos ikketransplanterede patienter pga. øget risiko for malign transformation og spredning.

Solbeskyttelse er en vigtig komponent i forebyggelse af hudcancer, både hos patienter med og uden dysplastiske forandringer; blandt andet er det påvist, at daglig anvendelse af solcreme kan reducere antallet af AK og SCC [22]. I henhold til Sundhedsstyrelsens rekommandationer anbefales det, at OTP beskytter sig mod UV-eksponering fra den 1. april til den 1. oktober ved at undgå ophold i direkte sol og ved at beskytte sig med tøj og solcreme, særligt midt på dagen hvor intensiteten af UV-stråling er høj [23].

I behandlingen af præmaligne forandringer bør man ved konfluerende aktinisk skade af huden fokusere på »field-behandling« med topikale interventioner, hvor de hyppigst anvendte behandlinger er fotodynamisk terapi, 5-fluoruracil og diclofenac [18]. Kryoterapi er egnet til behandling af enkeltstående læsioner på ikke-solskadet hud. Der er dog med denne behandling risiko for, at huden bliver permanent de-pigmenteret. Man har påvist, at gentagne behandlinger med fotodynamisk terapi kan forebygge nye AK hos OTP med udbredte forandringer, og denne behandling bør foretrækkes frem for læsionel behandling, f.eks. med currettage eller kryoterapi [24-26].

Imiquimod bør pga. risiko for graft-påvirkning anvendes med forsigtighed og tæt kontrol hos patienter i stabil immunsupprimerende behandling og på et højst 100 cm2 areal [17]. 5-fluoruracil er ikke indregistreret i Danmark og kræver udleveringstilladelse.

Ny forskning tyder på, at tidlig profylaktisk »field-behandling« kan forebygge AK og SCC [25, 27].

Maligne forandringer betragtes hos OTP som højrisikotumorer, og behandlingsmodaliteter bør anvendes med den højeste sikkerhed for radikalitet, særligt ved SCC, da vækst- og metastaseringspotentialet er øget. I internationale kliniske retningslinjer anbefales det, at SCC fjernes ved kirurgisk excision med frie resektionsrande, hvilket sikrer høj effekt, men kan medføre et utilfredsstillende kosmetisk resultat (Figur 2) [27, 28]. Særlig høj risiko for metastasering er påvist for SCC med følgende karakteristika: 1) tumorstørrelse > 2 cm, 2) lokalisation på læberne, i ørerne, på skalpen, temporalt og over parotis, 3) histologisk dårligt differentieret, dyb eller perineural invasion, 4) recidiverende tumorer og 5) hos OTP med multiple SCC [18]. Ved behandling af BCC hos OTP bør man tilstræbe høj radikalitet som ved kirurgisk excision eller currettage og elkaustik [29].

Røntgenbehandling hos immunsupprimerede patienter kunne tænkes at give en øget risiko for udvikling af cancer i de behandlede områder, men dette er ikke dokumenteret i litteraturen. Røntgenbehandling af NMHC kan foretages frem for kirurgi i udvalgte tilfælde, f.eks. hvor radikalitet ikke kan opnås pga. udbredte »field-forandringer«, ved ønske om et bedre kosmetisk resultat eller hos patienter, som har skrøbelig hud med dårligt helingspotentiale efter langvarig prednisolonbehandling [17].

Kaposis sarkom kan ifølge Sundhedsstyrelsens retningslinjer behandles med røntgenbehandling, malignt melanom og Merkelcellekarcinom med kirurgisk excision i cancerpakkeforløb.

Hos OTP med multiple SCC kan tertiær hudcancerprofylakse med retinoidbehandling eller skift af immunsuppression til mTOR-inhibitor overvejes i samarbejde med patientens transplantationsafdeling. Retinoid (acitretin) er et kemopræventivt supplement til den øvrige behandling af patientens hudforandringer og kan reducere udviklingen af SCC [18]. Behandlingen bør følges under kontrol af patientens biokemiske parametre, da hyperlipidæmi og stigning i levertransaminaser er almindelige bivirkninger. Yderligere skal man være opmærksom på, at acitretin ikke bør anvendes hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Ophør med retinoidbehandling er forbundet med en 42%’s stigning i antallet af nye SCC, og behandlingen må således forventes at være livslang eller meget langvarig [30].

KONKLUSION

OTP har en markant forhøjet risiko for at få præmaligne læsioner og NMHC, særligt SCC. Tumorernes aggressive vækst- og metastaseringsmønster bevirker, at ca. 5% af den samlede mortalitet er forårsaget af hudcancer. Dermatologisk screening bør indgå som rutine i opfølgningsforløbet af OTP i specialiserede multidisciplinære enheder, der sikrer koordinering med transplantationsafdelinger. I behandlingen af præmaligne og maligne forandringer fokuseres på forebyggelse af hudcancer, aggressiv behandling af præmaligne forandringer og tidlig diagnostik. Hudcancer hos OTP betragtes som højrisikotumorer, og i valget af behandling bør man fokusere på størst mulig radikalitet og vælge multidisciplinært regi hos patienter med multiple SCC.

KORRESPONDANCE: Merete Hædersdal, Dermatologisk Afdeling D, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV. E-mail: mhaedersdal@dadlnet.dk

ANTAGET: 2. juli 2012

FØRST PÅ NETTET: 21. januar 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">

1. www.scandiatransplant.org (6. mar 2012).

2. Dansk Nefrologisk Selskabs Landsregister Årsrapport 2010. http://www.nephrology.dk/Publikationer/Landsregister/%C3%85rsrapport%20… (7. jun 2011).

3. Collett D, Mumford L, Banner NR et al. Comparison of the incidence of malignancy in recipients of different types of organ: a UK Registry audit. Am J Transplant 2010;10:1889-96.

4. Moloney FJ, Comber H, O’Lorcain P et al. A population-based study of skin cancer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006;154:498-504.

5. Jensen AO, Svaerke C, Farkas D et al. Skin cancer risk among solid organ recipients: a nationwide cohort study in Denmark. Acta Derm Venereol 2010;90:474-9.

6. Ramsay HM, Fryer AA, Hawley CM et al. Non-melanoma skin cancer risk in the Queensland renal transplant population. Br J Dermatol 2002;147:950-6.

7. Zwald FO, Brown M. Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part I. J Am Acad Dermatol 2011;65:253-61.

8. Murphy GM. Ultraviolet radiation and immunosuppression. Br J Dermatol 2009;161(suppl 3):90-5.

9. Bouwes JNB, Euvrard S, Naldi L et al. Keratotic skin lesions and other risk factors are associated with skin cancer in organ-transplant recipients: a case-control study in The Netherlands, United Kingdom, Germany, France, and Italy. J Invest Dermatol 2007;127:1647-56.

10. Wisgerhof HC, Edelbroek JR, de Fijter JW et al. Trends of skin diseases in organ-transplant recipients transplanted between 1966 and 2006: a cohort study with follow-up between 1994 and 2006. Br J Dermatol 2010;162:390-6.

    11. Hofbauer GF, Bouwes JNB, Euvrard S. Organ transplantation and skin cancer: basic problems and new perspectives. Exp Dermatol 2010;19:473-82.

    12. Ingvar Å, Smedby KE, Lindelöf B et al. Immunosuppressive treatment after solid organ transplantation and risk of post-transplant cutaneous squamous cell carcinoma. Nephrol Dial Transpl 2010;25:2764-71.

    13. Alberu J, Pascoe MD, Campistol JM et al. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation 2011;92:303-10.

    14. Holdaas H, Rostaing L, Seron D et al. Conversion of long-term kidney transplant recipients from calcineurin inhibitor therapy to everolimus: a randomized, multicenter, 24-month study. Transplantation 2011;92:410-8.

    15. McLaughlin-Drubin ME, Munger K. The human papillomavirus E7 oncoprotein. Virology 2009;384:335-44.

    16. Proby CM, Harwood CA, Neale RE et al. A case-control study of betapapillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients. Am J Transplant 2011;11:1498-508.

    17. Dansk Dermatologisk Selskab. Retningslinier for kontrol og behandling af non-melanom hudkræft og forstadier hertil hos organtransplanterede patienter. www.dds.nu/doc/instruks (26. mar 2012).

    18. Zwald FO, Brown M. Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part II. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol 2011;65:263-79.

    19. Horn J, Lock-Andersen J, Rasmussen K et al. Screening for hudcancer hos organtransplanterede patienter i Danmark. Ugeskr Læger 2005;167:25-31.

    20. Cramer E, Rasmussen K, Jemec G. Patienters viden om risikoen for hudcancer efter nyretransplantation. Ugeskr Læger 2009;171:3341-5.