Osteoporosebehandling kan pauseres efter individuel vurdering

Osteoporose er en folkesygdom, og ca. 90.000 danskere er p.t. i behandling for den. Ved de fleste kroniske sygdomme er behandlingen livslang, men for behandling af osteoporose med bisfosfonater er spørgsmålet inden for de seneste år gået i retning af, om man kan holde en behandlingspause. Dette skyldes, at bisfosfonater inkorporeres i det nydannede knoglevæv og kan forblive der i flere år med langsom frigivelse. Desuden er der bekymringer for sjældne bivirkninger som risiko for atypiske femurfrakturer og kæbenekrose.

Denne artikels formål er at beskrive behandlingsophørs effekt på ændringer i knoglemineralindholdet (bone mineral density (BMD)), frakturer og knoglemarkører (målt i blodet). Der tages udgangspunkt i prospektive, randomiserede studier, hvor postmenopausale kvinder eller mænd over 50 år har fået minimum et års behandling for osteoporose/osteopeni og er blevet fulgt i minimum et år efter behandlingsophør (Tabel 1).

BISFOSFONATER

Bisfosfonater hæmmer knogleremodelleringen, hvorved knogletabet nedsættes. De bindes med høj affinitet til hydroxyapatit og akkumuleres i varierende grad i skelettet. Kraftigst binding har zoledronsyre (zol), herefter kommer alendronat (aln), risedronat (ris) og ibandronsyre (iban). Kapaciteten for bisfosfonater i skelettet er principielt uendelig. Det er estimeret, at ophør med aln efter ti års behandling i en dosis på 10 mg dagligt følges af en frigivelse af aln fra knoglerne svarende til en daglig peroral dosis på 2,5 mg [26]. Vi identificerede 12 studier, hvor patienter er blevet fulgt efter ophør med bisfosfonatbehandling.

Alendronat

Efter seponering af længerevarende behandling med aln ser man bevarelse af BMD i columna [4, 5, 7], men tab i hoften [5, 7]. I det største aln-studie havde patienter, som fortsatte med behandling i op til ti år, signifikant færre kliniske vertebrale frakturer end dem, der fik behandling i fem år [7], men der var ingen forskel i nonvertebrale frakturer [7]. I en post hoc-analyse af sidstnævnte studie [27] betragtede man en subgruppe af kvinder, der ikke tidligere havde haft vertebrale frakturer, og hvis BMD-T-score i lårbenshalsen var < –2,5 efter fem års behandling. Her fandt man en signifikant yderligere risikoreduktion i nonvertebrale frakturer ved fortsat behandling. Dette var ikke tilfældet hos kvinder med en højere T-score.

Zoledronsyre

Efter tre års aktiv behandling med årlig intravenøst givet zol blev deltagerne randomiseret til enten yderligere tre års aktiv behandling eller placebo [9]. Det primære endepunkt var ændringer i BMD i lårbenshalsen. BMD i lårbenshalsen lå signifikant højere hos de patienter, der havde fået seks års behandling med zol, end hos dem, der havde fået tre års behandling med zol og efterfølgende tre års placebo, men forskellen var kun på 1%, og begge grupper lå fortsat signifikant over værdien ved baseline. I columna var forskellen 2% og ligeledes signifikant – begge grupper fortsatte dog med at stige i BMD-niveau. Der opstod signifikant færre morfometriske vertebrale frakturer i gruppen, der fik zol i seks år. De deltagere, der havde fået seks års behandling, blev randomiseret (i anden udvidelse af studiet) til yderligere tre års behandling eller placebo [10]. Det primære endepunkt var fortsat ændringer i BMD i lårbenshalsen. Der var et fald på 0,5% i niårsgruppen og 1,3% i seksårsgruppen, men ingen signifikant forskel. Der var meget få frakturer og ingen forskel mellem grupperne [10]. En enkelt dosis zol (5 mg) givet til postmenopausale kvinder viste efter fem års observation 4,2% højere BMD i columna og 5,3% højere BMD i totalhofte end placebo. Knoglemarkørerne C-terminalt telopeptid type I-kollagen og prokollagen type I N-propeptid forblev reduceret til præmenopausale værdier [11].

Risedronat

Ophør med 5 mg ris dagligt førte til et signifikant knogletab i columna lumbalis [12, 13], men et år efter behandlingsophør lå niveauet hos behandlingsgruppen dog fortsat signifikant højere end niveauet hos placebogruppen. I det ene studie blev der fundet et signifikant fald i BMD i lårbenshalsen efter behandlingsophør [13]. Dog forblev risikoen for nye vertebrale frakturer på kort sigt reduceret med 46% i behandlingsgruppen i forhold til placebogruppen [13].

Ibandronsyre

I et lille, etårigt, fase II-studie, hvor man gav iban i et år i en dosis på 5 mg/dag (svarende til 150 mg/måned) til tidligt postmenopausale kvinder med osteopeni, viste ophør med behandlingen et signifikant knogletab i columna på 2%/år og et tab af alt det vundne i hoften. Der var ingen frakturdata [14].

DENOSUMAB

Denosumab (Dmab) er det første godkendte biologiske lægemiddel til behandling af osteoporose og gives i en dosis på 60 mg subkutant hvert halve år. Skeletal deponering finder ikke sted.

Ophør med Dmab fører til et accelereret knogletab [22, 23]. Dette er formentlig et resultat af den kompensatoriske stigning i parathyroideahormon (PTH), som følger den reversible blokering af knogleresorptionen. Allerede i første år efter ophør med Dmab tabtes der således alt, hvad der var vundet i knoglemasse i de to foregående år i behandling [22, 23]. Andet år efter behandlingsophør stabiliserede knogletabet sig, og behandlingsgruppen vedblev med at have en højere BMD end gruppen, der fik placebo [22, 23]. Der blev dog ikke fundet sikkert øget frakturrisiko efter behandlingsophør i Dmab-studierne [22-24].

STRONTIUMRANELAT

Efter fire års behandling med 2 g strontiumranelat dagligt førte et års ophør i behandlingen til et knogletab i columna på 3,2%, i lårbenshalsen på 2,1% og i totalhofte på 2,5%. Der var ingen forskel i forekomsten af nye vertebrale frakturer mellem dem, der ophørte med strontiumranelatbehandling, og dem, der fortsatte i yderligere et år [25].

RALOXIFEN

I tre studier har man set på effekten af et års ophør med raloxifen (Rlx) [15-17]. Efter ophør med Rlx 60 mg pr. dag i et år forekom der et signifikant knogletab i både ryg og hofte [15-17].

TERIPARATID

Postmenopausale kvinder med osteoporose blev behandlet med teriparatid, rekombinant humant PTH 1-34, 20 mikrogram, 40 mikrogram eller placebo i 18 måneder og fulgt i 18 måneder efter ophør. Her blev de fulgt efter almindelig klinisk standard med vurdering af vertebrale frakturer [18] og nonvertebrale frakturer [19]. I perioden efter behandlingsophør, hvor i gennemsnit 47% påbegyndte anden osteoporosebehandling (primært bisfosfonat), fandt man en signifikant reduceret risiko for både vertebrale og nonvertebrale frakturer i de oprindelige teriparatidbehandlede grupper. De patienter, der ikke påbegyndte anden medicinsk behandling, tabte knoglemasse i både ryg [18] og hofter [19]. I et lignende studie med mænd med 30 måneders opfølgning efter teriparatidbehandlingen påbegyndte op til 29% anden osteoporosemedicinsk behandling, primært med bisfosfonat, og flest i den tidligere placebogruppe [20]. Man opgjorde rygfrakturerne 18 måneder efter ophør med behandling, og kun forekomsten af moderat til svære rygfrakturer var signifikant reduceret [20]. Ophør med teriparatid uden påbegyndelse af anden behandling førte til tab af BMD, og efter 30 måneders observation var knoglemassen ikke forskellig fra knoglemassen ved baseline [20]. Behandlingen kan gives i op til to år, og herefter vil patienterne behøve vedligeholdelsesbehandling med et antiresorptivt lægemiddel (bisfosfonat eller Dmab).

KNOGLEMARKØRER

Ændringerne i knoglemarkørerne efter ophør med osteoporosemedicin er vist i Tabel 2.

DISKUSSION

Det er vigtigt at være opmærksom på, at alle studier, der kunne give informationer til støtte for beslutningen om behandlingsophør, var af begrænset størrelse og primært omfattede postmenopausale kvinder. Det er stærkt selekterede patientgrupper, der har været kompliante med lægemidlet i en længere årrække. Studierne er meget forskellige mht., om der blev randomiseret til fortsat aktiv behandling, placebo eller overgang til ingen behandling (Tabel 1). Forekomsten af frakturer efter behandlingsophør var ikke primært endepunkt i nogle af studierne. Med undtagelse af bisfosfonaterne aln og zol er effekten af osteoporosemidlerne næsten momentant reversible, og ophør med behandling fører til et nyt tab i BMD, hvilket betyder, at man enten må videreføre behandlingen eller skifte til et andet osteoporosemiddel, medmindre patientens risikofaktorstatus skulle have ændret sig afgørende, så der ikke længere er behandlingsindikation. Selvom bisfosfonater reducerer risikoen for frakturer ved anvendelse i 3-5 år, er den optimale anvendelsesvarighed fortsat uafklaret. I en nyligt publiceret rapport fra det amerikanske knogleselskab anbefaler man at pausere behandlingen med aln efter fem år og med zol efter tre år, hvis patienten ikke har haft lavenergifraktur, og hofte BMD-T-scoren efter behandling er > –2,5 [28] (Figur 1). Det er at
opfatte som et første forsøg på at definere en treat to target-strategi for osteoporose, en proces som stadig er i gang. Længerevarende behandling bør foretrækkes, hvis der er tale om en patient med høj frakturrisiko. Hvis man fortsætter behandling med zol i seks år, taler studiet for, at næsten alle patienter kan stoppe behandlingen i op til tre år og bevare fordelene i knoglemassen [10]. Evidensen for – og for den sags skyld imod – forlængelse af behandling med zol ud over seks år er dog meget svag, da der var meget få deltagere tilbage i studiet på dette tidspunkt. På grund af den meget lange virkningsvarighed af zol savnes der gode biologiske og kliniske argumenter for at videreføre infusioner med zol efter gennemført seks års behandling – selv hos patienter, som ud fra BMD og kliniske risikofaktorer må betragtes som værende i høj frakturrisiko. På nuværende tidspunkt findes der ikke en model til bestemmelse af den absolutte risiko for fraktur hos patienter, der er i længerevarende osteoporosebehandling. For mange patienter med osteoporose vil risikoen for fremtidige frakturer være så høj, at fortsat behandling er optimal – også med bisfosfonater. Revurderingen af behandlingen hos den enkelte patient må baseres på eventuelle nye frakturer (Figur 1), ændringer i risikofaktorstatus og tilstedeværelsen af bivirkninger. Pauserer man behandlingen med aln eller zol, vil det være
rimeligt i de første år efter pauseringen at undersøge BMD hvert andet år med henblik på at kunne iværksætte behandling igen ved et signifikant faldende BMD (Figur 1). På grund af DXA-skanningens præcisionsforhold (variationskoefficient på 1-2%, least significant chance på ca. 3% i columna lumbalis, på ca. 5% i totalhofte og på ca. 7% i femoral neck) og den forventede meget lave knogletabsrate giver det ikke mening at gentage DXA-skanning med mindre end to års interval. Det er også meget muligt, at knoglemarkørerne får en central rolle [29] i beslutningen om at genoptage bisfosfonatbehandling og måske kan anvendes i stedet for DXA-skanning.

Ved behandling med Dmab består effekten til ca. et halvt år efter sidste injektion, altså så længe stoffet forbliver i blodcirkulationen. Pga. reversibiliteten kunne det være bekymrende at holde pause med behandlingen, selvom der i de randomiserede studier ikke er påvist en øget forekomst af frakturer efter ophør. Hvis den øgede knogleomsætning efter ophør med Dmab 60 mg givet hvert halve år kan være medvirkende til en række caserapporter om multiple frakturer 3-16 måneder efter ophør, rejser det spørgsmålet om, hvorvidt man overhovedet kan stoppe behandlingen [30]. Det vides ikke, om man skal afslutte en Dmab-behandling med bisfosfonater (aln eller zol), eller om man skal fortsætte livslangt [30]. Det må forventes, at f.eks. en enkelt infusion med zol, der gives, når det accelererede rebound-knogletab sætter ind seks måneder efter sidste Dmab-injektion, vil være særdeles effektiv, da deponeringen i skelettet i den situation må forventes at være ganske betydelig og formentlig tilstrækkelig til at stabilisere knoglemassen i flere år uden yderligere behandling. Hos mange patienter, der er i Dmab-behandling, er denne imidlertid valgt, fordi de ikke kan anvende bisfosfonater.

KONKLUSION

Da osteoporose er en kronisk sygdom, må man opfatte idéen om behandlingspause ved bisfosfonatbehandling som en pause med behandlingen snarere end en helbredelse af sygdommen. Regelmæssige vurderinger af, hvornår behandlingen skal genoptages, er derfor af
afgørende vigtighed. For de øvrige antiresorptive osteoporosebehandlinger findes der ikke data, som taler for behandlingspause. Anabol behandling med teriparatid sker i form af to års behandling, hvorefter der skiftes til antiresorptiv vedligeholdelsesbehandling.

Korrespondance: Pia A. Eiken. E-mail: piei@regionh.dk

Antaget: 5. oktober 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. januar 2017

Interessekonflikter: