Overlevelse efter indgift afhumant albumin til patienter

Albumin er det kvantitativt væsentligste af organismens cirkulerende proteiner. Hovedparten af plasmaets kolloidosmotiske tryk kan henføres til albumin, som også er transportør for en række blodbårne stoffer (lipider, bilirubin, hormoner, lægemidler, toksiske substanser etc.). Dets mange bindings-sites medfører endvidere, at albuminmolekylet fungerer antioxiderende og som scavenger mod frie radikaler.

I en række kliniske situationer anvendes intravenøs indgift af humant serumalbumin som et lægemiddel. Målet med denne terapi kan være volumensubstitution/ekspansion, hæmodilution og korrektion af kolloidosmotisk tryk i forbindelse med forbrændinger, shock, traumer, hypovolæmi, kritiske kardiopulmonale tilstande, dialyse, leversvigt, ascitesudtømning, peritonit mv.

Der er et godt patofysiologisk og klinisk rationale bag tilførsel af albumin (1, 2). En række kontrollerede undersøgelser har belyst effekten af albuminbehandling. En metaanalyse, der blev udført i 1998 af Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers, konkluderede, at der var en overdødelighed hos kritisk syge patienter, der havde fået behandling med albumin (3). Vigtigheden af dette fund blev fulgt op af Peter C. Gøtzsche i en editorial i BMJ i 2000. Cochrane-analysen har medført et stort fald i brugen af albumin visse steder, men der er også rejst tvivl om den generelle gyldighed af dette udsagn, idet denne analyse bl.a. ikke har taget højde for subpopulationer, hvor resultatet kunne være anderledes. Andre metaanalyser er endvidere kommet til et andet resultat.

I den seneste metaanalyse, der er foretaget af Wilkes & Navickis, indgår studier med randomiseret sammenligning af albuminterapi over for krystalloidterapi, over for ingen terapi eller over for terapi med en lavere dosis albumin (4). Der er ingen eksklusion begrundet i den kliniske indikation af albuminindgift. Kun mortalitet blev benyttet som slutpunkt. Der var endvidere ingen restriktion til engelsksproget publikation, og data blev opsøgt i MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Controlled Trials Register og Cochrane Medical Editors Trial Amnesty of Unpublished Trials. Der blev anvendt Altavista-, Northern Light-, HotBot- og Excite-søgemaskiner, og der blev herudover foretaget manuel søgning i JAMA, New England Medical Journal, Lancet og BMJ. I alt identificerede Wilkes & Navickis 415 potentielt relevante trials. Af disse udgik 337 på grund af manglende kontrolspecifikationer, duplikerede data, ikkerandomiseret allokering eller anvendelse af blandede albuminpræparater. Yderligere 23 studier udgik, fordi der manglede mortalitetsdata. Tilbage var 55 trials, som opfyldte de opstillede krav. Af disse var 13 neutrale, idet der ikke forekom dødsfald. Toogfyrre trials med dødsfald opfyldte alle de opstillede kriterier og danner basis for den efterfølgende metaanalyse med i alt 1.456 patienter i albuminterapigruppen og 1.502 i kontrolgruppen. Der blev ikke registreret signifikant forskel i mortalitet mellem de to grupper. Dette dækker dog over et neutralt fund i gruppen, hvor indikationen var kirurgi eller traumer, hvorimod gruppen med forbrændinger og hypoalbuminæmi viste en ikkesignifikant favorisering af kontrolgruppen, og gruppen med ascites viste en ikkesignifikant favorisering af albuminterapigruppen.

Analyse for forskellige former for bias og trend viste, at small-trial bias signifikant favoriserede kontrolgruppen, hvorimod trials med over 100 patienter signifikant favoriserede albumingruppen. Det samme gælder for undersøgelser, hvor der var foretaget blinding, og undersøgelser, hvor mortalitet var et primært slutpunkt.

Wilkes & Navickis konkluderer, at mangel på blinding, fravær af mortalitet som primært slutpunkt og cross-over sandsynligvis har bidraget til øget albuminmortalitet i tidligere metaanalyser, specielt i Cochrane-analysen. Endvidere anføres det, at usikkerhed omkring den administrerede albumindosis kan influere på metaanalyserne. Dette lyder rimeligt, idet man som ved anden volumenterapi vil forvente et bifasisk respons med svag/manglende effekt ved såvel for små som for store doser, med effektoptimum ved intermediære doser. Dette er for albumins vedkommende direkte vist i dyreeksperimenter (5).

I en editorial udtrykker Cook & Guyatt fra McMaster Universitetet meget lidt beundring for de forskellige metaanalyser om albumin: »These include study designs with fundamentally different objectives...the quality of the research that is summarised must also be considered. The trials included in these meta-analyses present myriad limitations... outdated fluid protocols; and unmeasured effects of red blood cell transfusions, which also influence the outcome of critically ill patients« (6). Ydermere fremhæves det, at selv metaanalyser med tilsyneladende samme resultater bliver tolket vidt forskelligt. Løsningen på dette dilemma er ifølge Cook & Guyatt nye gode originalstudier, ikke flere metaanalyser. Her fremhæves specielt et stort igangværende studie fra den australske og new zealandske Intensive Care Society Clinical Trials Group.

Kommentar

Inden for et subsæt af patienter med leversygdomme er det veletableret, at albumin er bedre til at hindre postparacentesecirkulatorisk dysfunktion end krystalloider eller syntetiske kolloider er. Disse evalueringer kan dog ikke baseres på mortalitet. Såfremt man imidlertid tager samtlige patienter med leversygdom fra Wilkes & Navickis' metaanalyse, når man frem til en albumingruppe på i alt 227 patienter med 53 dødsfald versus en kontrolgruppe på 229 patienter med 63 dødsfald. Forskellen er dog ikke statistisk signifikant (p=0,2). Et nyere, særdeles velgennemført studie af Sort et al, der er publiceret i New England Journal of Medicine i 1999 med en klar og signifikant nedsat mortalitet i albumingruppen, må i denne sammenhæng tælle tungt. Albumindiskussionen er således langtfra afsluttet, men for leverpatienternes vedkommende er der klar evidens for mindsket morbiditet, og nyere højkvalitetsstudier viser nedsat mortalitet ved albuminbehandling. For de øvrige patientgruppers vedkommende må nye velgennemførte, fokuserede trials være afgørende. Jeg er enig med Cook & Guyatt: Metaanalyserne bringer os næppe meget videre.

H:S Hvidovre Hospital, klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling.

1. Karle H, Hansen NE. Cochranologiens vokseværk. Ugeskr Læger 1999; 161: 2689-90.
2. Karle H, Hansen NE. Om Cochrane og brugen af albumin. Ugeskr Læger 1999; 161: 5552-3.
3. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 235-40.
4. Wilkes MM, Navickis J. Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2001; 135: 149-64.
5. Dawidson I, Ottoson J, Eriksson B, Hedman L, Soderberg R. Relation of colloid concentration to volumen expansion for resuscitation of rats subjected to intestinal ischemic shock. Crit Car Med 1982; 10: 597-9.
6. Cook C, Guyatt G. Colloid use for fluid resuscitation: evidence and spin. Ann Intern Med 2001; 135: 205-8.