Overlevelse efter radikal hysterektomi for livmoderhalskræft udført på centralhospital

Introduktion: I Danmark foreligger der kun få opgørelser om stadieinddelt overlevelse efter operation for livmoderhalskræft. I disse år diskuteres det, om behandlingen af livmoderhalskræft skal centraliseres. Denne artikel beskriver en opgørelse af resultaterne efter radikal hysterektomi, og søger at bidrage til at belyse og diskutere dette.

Materiale og metoder: Undersøgelsen er en retrospektiv opgørelse af operationer for livmoderhalskræft på Holstebro Centralsygehus fra 1982 til 2002. I alt 123 kvinder, der fik foretaget radikal hysterektomi med lymfeglandelrømning i bækkenet, blev fulgt op ved journalgennemgang. Dødsårsager blev fastslået ved hjælp af journal eller sektionsbeskrivelse.

Resu ltater: Incidensen af lymfeknudemetastaser fandtes associeret med stadie ved operation. Ventetiden til operation for livmoderhalskræft var median 16 dage, efter at diagnosen var stillet. Stadium 1a og 1b fandtes hos 113 kvinder. Recidiv fandtes hos 24% af alle de opererede kvinder og var signifikant associeret med den initiale stadieinddeling. For stadium 1 sås der ingen forskel i overlevelse i forhold til recidivbehandling. For stadium 1b fandtes en overlevelse på 87% efter fem år og 82% efter ti år.

Konklusion: Opgørelsen over mortaliteten tyder ikke på, at den decentrale visitation eller primærbehandling har påvirket overlevelsen negativt, idet overlevelsen er sammenlignelig med større udenlandske studier. Den operative behandling har været konsistent og homogen, idet der kun var to operatører i dette studie, og overlevelsen er den samme over hele perioden, på trods af forventelige ændringer i den perioperative behandling over 20 år.

Cancer cervicis uteri (CCU) inddeles behandlingsmæssigt efter kliniske stadier, hvor stadium 1b-2a behandles med radikal hysterektomi, og stadium 2b-4 strålebehandles eventuelt kombineret med kemoterapi. Der er enighed om, at kombinationen af operation og efterfølgende strålebehandling giver en høj morbiditet og en forringelse af livskvaliteten. Korrekt stadieinddeling samt primær, optimal kirurgisk behandling er derfor af afgørende betydning. I Danmark foreligger der siden 1963 kun enkelte opgørelser, som er inddelt efter stadie og behandlingsform [1-3]. I disse år centraliseres behandling af CCU. Denne opgørelse søger at bidrage til at belyse og diskutere dette.

Materiale og metoder

Behandlingen af kvinder med CCU, diagnosticeret efter biopsi eller konisation på Ringkøbing Amts sygehuse, blev konfereret med lægerne på Holstebro Sygehus. Hvis tumor var i stadium 1 og 2a blev denne vurderet under indlæggelse på afdelingen. I alt 125 kvinder blev undersøgt med CCU i stadium 1, 34 kvinder i stadium 2, 11 kvinder i stadium 3 og fem kvinder i stadium 4. Et ukendt antal tilfælde i fremskredne stadier fra 2 til 4 blev henvist direkte til Århus Kommunehospital. I alt 139 kvinder blev i perioden fra 1982 til 2002 hysterektomeret for CCU med en pause på ca. halvandet år i 1997-1998. For to kvinder viste den efterfølgende revision af præparatet henholdsvis en tumor udgået fra Gartnergangsepitel og corpus cancer. Otte kvinder, der havde sygdommen i stadium 1a, fik lavet simpel hysterektomi, og yderligere seks kvinder fik samme behandling på grund af alvorlige følgesygdomme og dårlig almentilstand. De resterende 123 kvinder indgik i opgørelsen.

Journalerne blev gennemgået, og stadieinddelingen blev registreret før operationen. Desuden blev patologisvar og per- og postoperative komplikationer gennemgået. Senfølger blev ikke opgjort for patienter, som efterfølgende blev henvist til strålebehandling. Overlevelse og recidiv blev opgjort for hele materialet. For patienter, som ikke var fulgt af afdelingen, blev der via patientregisteret indhentet oplysninger om, hvorvidt de fortsat var i live. Dødsårsager blev fastslået ved hjælp af journal eller sektionsbeskrivelse. Dødsårsager af CCU var recidiverende tumor i vækst, og hvor tilgrundliggende dødsårsag regnes for CCU, som det står i dødsattest, og hvor et recidiv var verificeret. Død af anden årsag var, hvor tumor ikke var beskrevet, verificeret eller umiddelbar eller tilgrundliggende årsag. Hvis kvinden levede med recidiv, så var der biopteret eller fundet nyt recidiv af tumor ved computertomografi (CT)/magnetisk resonans (MR)-scanning, og der var blevet henvist til yderligere behandling. Der blev kun foretaget censureringer efter observationsperioden var afsluttet, det vil sige, hvis kvinden ikke havde kunnet følges yderligere. Alle levende er fulgt op via egen læge eller hospital, hvis de har været bosat i Danmark.

Stadieinddelingen blev foretaget efter gynækologisk undersøgelse, som blev udført af den opererende gynækolog. Indtil 1997 blev undersøgelsen foretaget på vågne patienter, men herefter foregik undersøgelsen i narkose. Samtidig blev alle patienter cystoskoperet. Hydronefrose og afløbsforhold blev afklaret ved hjælp af urografi, CT eller ultralydskanning. Alle fik foretaget radikal hysterektomi med fjernelse af uterus med parametrier og en vaginalkrave på 2 cm. Desuden blev der foretaget iliakal glandeleksairese med bilateral fjernelse af alle glandler over musculus psoas, ved bifurcaturen og i fossa obturatorius. Operationen blev udført af samme gynækolog indtil 1990, herefter blev de gradvist overtaget af en anden, som har foretaget alle operationer siden 1997 og indtil operationsperiodens udløb. Således deltog i alt to operatører i hele materialet. Alle histologiske undersøgelser fra operationerne blev foretaget af samme patolog.

Forskellen i middelværdier blev evalueret ved Student's t-test, hvis dataene fulgte normalfordeling, ellers anvendtes Mann-Whitney's test. Til sammenligning af proportioner brugtes χ2 -test, men hvis bare et af udfaldene var mindre end seks, brugtes Fishers eksakte test. Overlevelse blev beregnet ved Kaplan-Meier-metoden. Forskellen i overlevelsesraten blev analyseret med Peto-Wilcoxon's test. Det statistiske program SOLO (BMPD Statistical Packages) blev anvendt til beregningerne. Data gives som middelværdier ± standarddeviation, hvor intet a ndet er angivet, og hvis data ikke er normalfordelt, angives spændvidden. Som signifikansniveau valgtes p < 0,05.

Resultater

Den mediane opfølgningstid for hele materialet var ni år, mens den var ti år for dem, der overlevede CCU. Body mass index (BMI), symptomvarighed før operation, operations- og opfølgningstid var ikke forskellige de enkelte stadier imellem (Tabel 1 ). Incidensen af lymfeknudemetastaser fandtes associeret med højere stadier, hvis man ser bort fra stadium 2a (Fischers eksakte test, p < 0,05). Fordelingen af tumortype efter histologiske kriterier fandtes ikke associeret med stadie. Den mediane ventetid fra diagnosen stilledes ved konisering eller biopsi til operation for CCU var 16 dage.

To kvinder med CCU i stadium 1a blev hysterektomeret, idet de enten havde udbredte carcinoma in situ-forandringer eller mistanke om mikroinvasion i konus. En af disse kvinder viste sig senere at have invasion i dybden på 1,6 mm. Hos tre kvinder var stadieinddelingen initialt vurderet til stadium 1b, men viste sig at have spredning svarende til stadium 2b. En kvinde havde flere metastaser i bækkenlymfeglandler, en anden havde metastaser i ovariehilus og bækkenlymfeglandler, og en tredje havde indvækst i parametriet. Af de fem kvinder med stadium 2a havde en kvinde indvækst i fornix, og en anden kvinde havde vækst til corpus uteri og en tredje havde embolisering i lymfebaner med samtidig corpus cancer stadium 1. Fem kvinder, der blev vurderet til stadium 2b, ønskede at blive opereret og efterfølgende tage stilling til efterbehandling. Hos to af kvinderne fandtes indvækst i parametrierne, og hos to andre fandtes udbredt horisontal vækst på cervix. Den sidste af de fem kvinder fik ikke efterfølgende strålebehandling og er fortsat uden recidiv 11 år efter operationen.

Hos 90 kvinder fandtes tumor lokaliseret i cervix alene. Femogtyve kvinder havde lymfeknudemetastaser og deres behandling blev konfereret med lægerne på Onkologisk Afdeling (Tabel 1 og Tabel 2 ). Der var mere end to lymfeknuder hos syv kvinder, og heraf fik kun tre kvinder adjuverende behandling. En kvinde fik strålebehandling, en kvinde kemoterapi, og en kvinde fik både kemoterapi og strålebehandling. Den sidste kvinde med lymfeknudemetastaser (n = 9), som ingen adjuverende behandling fik, blev opereret i 1997. De sidste to kvinder med lymfeknudemetastaser (fra 2000 og 2001 med henholdsvis en og to lymfeknudemetastaser) fik begge både kemoterapi og strålebehandling. I alt 12 kvinder i stadium 1 og 2 med lymfeknudemetastaser fik adjuverende behandling, mens 13 kvinder ingen yderligere adjuverende behandling fik. Som adjuverende behandling i stadium 1 blev syv kvinder strålebehandlet, en kvinde fik alene kemoterapi, og fem kvinder blev både strålebehandlet og fik kemoterapi (Tabel 2). Alle bortset fra en kvinde havde tumor ud over cervix i form af lymfeknudemetastaser (n = 9), tumorvækst ind i parametrier (n = 2), tumoremboli i lymfebaner (n = 2) eller vaginale rande, der ikke var frie (n = 2). Histologiske fund fandtes ikke at være associeret med recidiv og overlevelse i stadium 1 (Tabel 2). Af større komplikationer blandt de 123 hysterektomier var der perioperativt tre vesikovaginale fistler og en tarmperforation. Ingen af de fire kvinder fik varige gener efter reoperation. Der fandtes ingen ureterlæsioner.

Recidiv fandtes hos 24% af de opererede kvinder og var signifikant associeret med den initiale stadieinddeling (stadium 1 vs. 2, p = 0,04) (Tabel 1). Tre kvinder vurderedes til ikke kunne klare recidivbehandling og døde. Tre, syv og otte kvinder fik monoterapi i form af henholdsvis operation, strålebehandling og kemoterapi. Tre kvinder fik både operation og strålebehandling, mens fem kvinder fik kemoterapi og strålebehandling. For stadium 1 sås der ingen forskel i overlevelse efter recidivbehandling (Tabel 3 ).

For stadium 2 var antallet for småt til at kunne gøres op. Den recidivfri overlevelse for stadium 1b var henholdsvis 86 (95% konfidensinterval: 93-79%) og 79% (87-71%) efter fem og ti år. For stadium 1b fandtes overlevelsen på 87% (93-81%) efter fem år og 82% (90-74%) efter ti år (Figur 1 ).

Kvindens alder ved diagnosefastsættelsen og operationstidspunktet viste ingen sammenhæng med den histologiske type af CCU eller overlevelsen i stadium 1. Der fandtes således ingen forskel i korttidsoverlevelse, når man sammenlignede kvartiler af perioden med hinanden.

Diskussion

Kun få nyere opgørelser findes over stadieinddelt mortalitet af CCU hos danske kvinder [1-3]. Disse opgørelser viser en femårsoverlevelse i stadium 1 på mellem 79% og 92% med bedre overlevelse efter operation end primær strålebehandling [1, 2]. Forekomsten af recidiv i vort materiale afviger ikke fra andre studier [1-9], som angiver femårsrater på mellem 79% [5] og 88% [3, 7, 8]. De fleste har relativt korte mediane observationstider (fem år), og oplysninger om recidivfrie intervaller og overlevelsesrate angives varierende. Overlevelsen er afhængig af en række faktorer som tumorstørrelse, invasionsdybde, lymfebaneinvasion, histologi og lymfeknudemetastaser [9, 10]. Det faktum, at der kun var to operatører i vort studie, betyder, at den operative behandling har været konsistent og homogen over 20 år og styrker resultaterne på trods af opgørelsens retrospektive design.

Den kumulerede mortalitet af CCU i Danmark er tidligere opgjort til ca. syv pr. 1.000 kvinder i alderen 30-59 år, og den årlige mortalitet er 0,23 pr. 1.000 kvinder i alderen over 25 år [11, 12]. Femårsoverlevelsen for CCU af alle stadier er i Danmark og Norden tæt på 60-70% [11, 12]. Dødeligheden afhænger især af alder, og hvornår screening blev indført regionalt. Samtidig er ældre, danske kvinders overlevelse påvirket af, om de er omfattet af screening. Mens yngre kvinders overlevelse er øget støt fra Canceregisterets start i 1943, er overlevelsen for danske kvinder, der ved diagnosen var på over 60 år, faldet efter 1970 [13]. Efter operation er det sygdomsfri interval den bedste prognostiske faktor, idet kvinderne som oftest henvender sig uden for det aftalte interval med recidiv [7, 14].

Skønt der er konsensus om, at adjuverende stråleterapi gives ved fremskredne stadier, har der været diskussion af nytten af dette ved stadium 1b [1, 2, 4, 5, 8-10]. Dette afspejles også i den vekslende praksis i denne opgørelse. Variationen skyldes ændringer af praksis over tidsrummet, varierende praksisonkologer imellem (også over tid) og så histologien. Dette fik forfatterne bekræftet ved konferering med de involverede onkologer, patologer og gynækologer. Alle kvinder i stadium 1 med lymfeknudemetastaser, og alle med CCU i stadium 2 blev konfereret med Onkologisk Afdeling, uden at det medførte strålebehandling af alle. Hvis der var gennemvækst af lymfeknudekapslen, blev der anbefalet adjuverende behandling. Sikre motiver i andre tilfælde har ikke kunnet opgøres retrospektivt. Skønt lymfeknudemetastaser er associeret med dårligere overlevelse, er der medvirkende faktorer, idet der hyppigt samtidig er udbredt tumorinvasion i dybden, bredden og parametrierne. I modsætning hertil er radikal hysterektomi ikke indiceret i stadium 1a. Således har et dansk studie vist, at kvinder med mikroinvasiv cancer med ≤3 mm spredning i dybden og ≤7 mm horisontal spredning kan nøjes med konisering [15].

Denne opgørelse over mortaliteten tyder ikke på, at selve den decentrale visitation eller primærbehandling har påvirket overlevelsen negativt [1-6, 9, 16]. Alle fem kvinder i stadium 2b skulle primært være strålebehandlet, uanset at »kun« to er døde. Det var imidlertid to af de fem kvinders udtrykkelige ønske at blive opereret primært og så bagefter tage stilling til efterbehandling. Om man kunne have fundet de tre kvinder, som blev initialt vurderet til stadium 1, eller om de postoperative histologiske fund snarere var stadium 2b, var ikke til at afgøre med det lille antal. Måske vurderes stadieinddelingen med større sikkerhed i narkose? I dette materiale var dog kun den ene af de tre kvinder med mere fremskredne histologiske fund fra den periode, hvor den gynækologiske præoperative vurdering blev udført på vågne patienter. Til sammenligning har selv i prospektive, randomiserede undersøgelser op til 34% af kvinderne indvæksti parametrierne [8].

Det er uklart, hvordan forskellig ventetid på behandling påvirker overlevelsen af kvinderne, efter at diagnosen CCU er stillet. En nylig publiceret opgørelse af kvaliteten inden for gynækologien viser, at de fem danske universitetssygehuse har en ventetid, der spænder fra 21 til 55 dage i gennemsnit [17]. Det forekommer ikke sandsynligt, at 2-3 uger gør nogen forskel ud fra tumors biologi. Der er dog ingen tvivl om, at netop ventetider er et følsomt emne for patienter og samfundet som helhed. Et andet kvalitetsaspekt er antallet af operationer, der er samlet et sted. At de samme to læger har opereret alle kvinderne betyder, at den operative behandling har været konsistent og homogen på trods af forventelige ændringer i den perioperative behandling. Dette kan sammenlignes med antal operatører på de fem universitetssygehuse, som ifølge landspatientregisteret behandler mellem 15 og 25 kvinder pr. år [17]. Der har i perioden været gennemsnitlig 6-7 radikale hysterektomier pr. operatør pr. år. Det kan diskuteres, om det antal er nok, selv om man assisterer hinanden og håndterer andre lignende operationer inden for cancer i underlivet. Samtidig er dette en retrospektiv undersøgelse, som kan sige noget om, hvordan tidligere behandling har haft indflydelse på prognosen. En tredje kvalitet ved operativ behandling kan være antallet og typen af komplikationer. Det kan imidlertid også være et udtryk for radikaliteten af operationen og et bedre estimat af prognosen. Opgørelsen af data vedrørende komplikationer skal være opgjort prospektivt for at give et nogenlunde korrekt billede [18, 19].

Registrerings- og behandlingspraksis har ændret sig så betydeligt over de sidste 20 år, at nutidig, god praksis ikke kan sammenlignes med tidligere praksis. Afdelingen har i 1997 oprettet en hysterektomidatabase med det formål at monitorere komplikationer [18]. Sammenligning af hysterektomidatabasens prospektive registrering med journalføringen og afledt kodning af komplikationer over syv år udviser en så betydelig diskrepans, at vi har afstået fra at angive den retrospektivt. Det viste sig, at den operative og postoperative morbiditet var mindst 2-3 gange større end den, der enten journalføres og/eller registreres. Dette afhang af, hvad der blev defineret som morbiditet, om journaler blev skrevet og ført ajour, og hvordan den endelige registrering fandt sted. Den operative morbiditet kan sættes i perspektiv af et dansk, konsekutiv studie, hvori man fandt, at strålebehandling gav en uventet høj hyppighed af urologiske gener og en forringelse af livskvaliteten [19]. Heri angives det prospektive design som den væsentligste grund til den høje morbiditet.

Konklusion

Det kan således konkluderes, at radikal hysterektomi for CCU kan foretages med et lille antal operatører i et decentralt hospital, hvor forundersøgelse og efterkontrol samtidig kan foregå tæt på kvindens bopæl og i tæt kontakt med en onkologisk afdeling. Overlevelsen er sammenlignelig med overlevelsen i større udenlandske materialer.

Finn Friis Lauszus, Kvinde-Barn Centeret, Holstebro Sygehus, DK-7500 Holstebro. E-mail: affl@ringamt.dk

Antaget: 3. december 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: John Partridge Jensen takkes for konstruktive kommentarer, oplysninger og opmuntring under hele forløbet.

1. Hansen MK. Surgical and combination therapy of cancer of the cervix uteri stages Ib and IIa. Gynecol Oncol 1981;11:275-87.
2. Lockwood K, Stancke B. Survival rates for uterine cancer of corpus and cervix treated in Denmark 1943-1952. Acta Radiol Ther Phys Biol 1967;6:1-21.
3. Knudsen HJ, Rasmussen KL, Ledertoug S et al. A comparison of survival and side effects in two periods with a different approach to radical hysterectomy as treatment of cervical cancer stages 1b and 2a. Zentralbl Gynakol 1995; 117:476-80.
4. Lahousen M, Haas J, Pickel H et al. Chemotherapy versus radiotherapy versus observation for high-risk cervical carcinoma after radical hysterectomy: a randomized, prospective, multicenter trial. Gynecol Oncol 1999;73:196-201.
5. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 1999;73:177-83.
6. Petterson F. Annual report on the results of treatment in gynaecologic cancer (FIGO). Int J Gynecol Obstet 1991;21:1:36.
7. Tay EH, Yeap ML, Ho TH. A 5-year review of FIGO stage IB cervical cancer in an Asian population. Singapore Med J 1997;38:520-4.
8. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13.
9. Lin HH, Cheng WF, Chan KW et al. Risk factors for recurrence in patients wi