Overlevelse efter transfusion med leukocytdepleteret og buffycoat-depleteret blod ved kolorektal kirurgi - sekundærpublikation

I et studium med 589 patienter, som i perioden 1992-1995 havde fået foretaget kolorektal kirurgi, og som var randomiseret til at modtage transfusion med enten leukocytdepleteret eller buffycoat -depleteret blod ved indikation for transfusion, blev langtidsoverlevelsen undersøgt. Signifikant flere patienter, som ikke havde modtaget transfusion, var i live efter syv år (59%) end patienter, som havde modtaget enten leukocytdepleteret (41%) eller buffycoat -depleteret (45%) blod.

Den immunsupprimerende effekt udløst af blodtransfusion er ledsaget af øget risiko for postoperative infektiøse komplikationer [1]. I en dansk, randomiseret undersøgelse fra 1995 fandt man, at patienter, som modtog transfusion med leukocytdepleteret blod, havde færre postoperative infektiøse komplikationer, end patienter, som modtog transfusion med buffycoat -depleteret blod [2]. Endvidere har blodtransfusion også vist sig at være forbundet med en reduceret to- og femårsoverlevelse hos patienter, der var opereret for kolorektal cancer [3, 4]. I en undergruppe af patienter, som modtog flere end fire transfusioner, fandt man imidlertid, at reduktionen i femårsoverlevelsen var størst hos patienter, som modtog transfusion med buffycoat -depleteret frem for leukocytdepleteret blod [4].

Transfusion med leukocytdepleteret blod kan på grund af den reducerede immunsuppression, således måske vise sig at have betydning for langtidsoverlevelsen sammenlignet med transfusion med buffycoat -depleteret blod. Vi udførte derfor en post trial -opfølgning af de 569 patienter, som i en tidligere undersøgelse havde fået udført kolorektal kirurgi og var randomiseret til at modtage enten leukocytdepleteret (LD) eller buffycoat -depleteret (BC) blod i tilfælde af indikation for blodtransfusion [2]. Der blev foretaget analyse af patienter, der var opereret for henholdsvis benigne og maligne lidelser.

Materiale og metoder
Population

Alle patienter, som mellem januar 1992 og januar 1995 blev henvist til de kirurgisk-gastroenterologisk afdelinger ved Odense og Århus Universitetshospitaler med henblik på at få foretaget kolorektal kirurgi, blev evalueret og randomiseret [2]. I alt 589 patienter blev randomiseret, af dem modtog 142 transfusion med BC, 118 med LD, og 329 modtog ikke transfusion.

Patienterne blev ud fra den histologiske analyse klassificeret efter maligne og benigne diagnoser. Yderligere blev alle mikroskopibeskrivelser til dette studie gennemgået og revurderet med henblik på at stadieinddele patienterne i henhold til Dukes' klassifikation. Hos patienter med primære gynækologiske tumorer, hvor der var indvækst i colon eller rectum, blev sygdommen bedømt som værende dissemineret (Dukes' stadium D).

Opfølgning

Fra Det Centrale Personregister modtog vi data vedrørende evt. død og immigration for alle patienterne, som blev fulgt fra den dato, hvor det kirurgiske indgreb blev foretaget, og indtil død eller januar 2003.

Dataanalyser

Den første postoperative måned blev ekskluderet fra analysen for at udelukke indflydelse fra tidlig postoperativ død (n=15). Seks af disse patienter modtog transfusion med LD, fire med BC og fem modtog ikke transfusion. Yderligere tre patienter fra det primære forsøg havde ikke modtaget transfusion og blev ekskluderet, ligesom to patienter, som havde modtaget transfusion med BC, idet de var inkluderet to gange. Herefter indgik der 569 patienter til langtidsopfølgning.

Overlevelseskurver fra de tre grupper (BC, LD og ikketransfunderede) blev konstrueret ved hjælp af Kaplan Meiers metode og sammenlignet med Log-rank-test. Materialet blev stratificeret efter mulige konfunderinger (alder, køn, malign lidelse, operationstype (colon eller rectum) og udvikling af postoperative infektiøse komplikationer). Risikoen for død i de tre grupper blev sammenlignet ved hjælp af Cox-regressionsanalyse, og den relative mortalitetsratio blev beregnet med tilhørende 95% sikkerhedsinterval. Analyserne blev udført separat for maligne og benigne lidelser. Vi anvendte en SAS-softwarepakke (version 8.2 SAS Institute, North Carolina).

Resultater

Patientkarakteristika for de tre grupper fremgår af Tabel 1 . Efter syv år var 59% af de patienter, som ikke havde modtaget transfusion, i live (Figur 1 ) i modsætning til henholdsvis 45% af de patienter, som havde modtaget transfusion med BC, og 41% af dem, som havde modtaget transfusion med LD (p=0,0007, transfunderede vs. ikketransfunderede). Mortalitetsratioen for hele opfølgningsperioden var 1,45 (95% sikkerhedsinterval 1,09-1,92) for patienter, som havde modtaget transfusion med LD, og 1,26 (95% sikkerhedsinterval 0,96-1,66) for dem, som havde modtaget transfusion med BC, sammenlignet med de patienter, som ikke havde modtaget transfusion.

Blandt patienter, der var opereret for en malign lidelse, var 52% af dem, som ikke havde modtaget transfusion, i live efter syv år, hvorimod det kun var tilfældet for henholdsvis 37% og 35% af dem, som havde modtaget transfusion med BC og LD (p=0,003). Mortalitetsratioen for hele opfølgningsperioden var 1,49 (95% sikkerhedsinterval 1,10-2,02) for patienter, som havde modtaget transfusion med LD, og 1,36 (95% sikkerhedsinterval 1,02-1,83) for dem, som havde modtaget transfusion med BC, sammenlignet med dem, som ikke havde modtaget transfusion.

Efter stratifikation efter Dukes' klassifikation var 64% med Dukes' A-cancer i live sammenlignet med respektive 54% og 28% for Dukes' B- og Dukes' C/D-cancer (p< 0,0001). Endvidere fandt man hos patienter med Dukes' A-cancer en mortalitetsratio for hele opfølgningsperioden på henholdsvis 2,56 (95% sikkerhedsinterval 0,94-6,98) og 1,91 (95% sikkerhedsinterval 0,50-7,32) hos patienter, som havde modtaget transfusion med BC og LD; hos Dukes' B-patienter var mortalitetsratioen henholdsvis 1,26 (95% sikkerhedsinterval 0,80-1,97) og 1,23 (95% sikkerhedsinterval 0,77-1,96) hos patienter, som havde modtaget transfusion med BC og LD og hos Dukes' C/D-cancer-patienter, v ar mortalitetsratioen henholdsvis 1,40 (95% sikkerhedsinterval 0,91-2,15) og 1,68 (95% sikkerhedsinterval 1,10-2,57) hos patienter, som havde modtaget transfusion med BC og LD. Der blev ikke fundet nogen forskel i overlevelse hos patienter, som havde modtaget transfusion med LD eller BC, ligesom operationstypen og forekomsten af postoperative infektiøse komplikationer var uden indflydelse på langtidsoverlevelsen.

Blandt patienter, der var opereret for benigne lidelser, var 81% af dem, som ikke havde modtaget transfusion, i live efter syv år sammenlignet med henholdsvis 80% og 64% af dem, som havde modtaget transfusion med BC og LD (p=0,33). Mortalitetsratioen for hele opfølgningsperioden var på henholdsvis 0,83 (95% sikkerhedsinterval 0,35-1,97) og 1,80 (95% sikkerhedsinterval 0,80-4,04) for patienter, som havde modtaget transfusion med BC og LD, sammenlignet med dem, som ikke havde modtaget transfusion.

Diskussion

Resultaterne af denne langtidsopfølgningsundersøgelse af patienter, der var blevet opereret for maligne og benigne lidelser i colon og rectum, viser, at der var en skadelig virkning på overlevelsen hos patienter, som har modtaget perioperativ transfusion med både LD- og BC-blod. Overlevelsen var specielt reduceret hos patienter, som blev opereret for Dukes' C/D-cancer, men uden association til tumors beliggenhed i colon eller rectum. Forekomsten af postoperative infektiøse komplikationer havde ingen indflydelse på langtidsoverlevelsen.

Styrken i dette studie er den initiale randomisering, som sikrer en ligelig fordeling af kendte og ukendte konfunderinger mellem LD- og BC-gruppen, samt anvendelsen af det nationale centrale personnummerregister med komplette opfølgningsdata. Vi tog hensyn til adskillige konfunderinger i regressionsanalysen, men det forhindrer fortsat ikke, at ukontrolleret konfundering kan være en medvirkende forklaring på forskellen mellem de patienter, som havde modtaget transfusion, og dem, som ikke havde modtaget transfusion. Begrænses analysen udelukkende til patienter med benigne lidelser, fandt man ingen forskelle i overlevelsen.

Vore fund er overensstemmende med fundene i bl.a. metaanalyser [5], som dog er baseret på observationelle data, kort opfølgning, heterogenitet i studiedesign og population og reduceret konfunderingskontrol. Derimod blev sammenhængen mellem blodtransfusion og prognose for patienter opereret for kolorektal cancer undersøgt i tre randomiserede studier [3, 6, 7]. Både Tartter og Heiss et al [6, 7] fandt en tofold øget risiko for recidiv efter blodtransfusion. Imidlertid fandt man efter en opfølgning på median 22 måneder ikke nogen forskel i recidivfri overlevelse [7], og i en regressionsanalyse fandt man, at selve behovet for blodtransfusion var en uafhængig prædiktor for recidiv. I modsætning hertil fandt Houbiers et al [3] kun en beskeden påvirkning af recidivrisikoen efter perioperativ blodtransfusion, men noget overraskende derimod en bedre overlevelse efter to år hos patienter, som ikke havde modtaget transfusion (81% vs. 69%). Hos patienter, som havde modtaget flere end fire portioner blod, fandt man desuden en lidt bedre overlevelse hos dem, som havde modtaget transfusion med LD-blod frem for BC-blod (51,7% vs. 60,2%) [4].

I vores studie var blodtransfusion forbundet med reduceret langtidsoverlevelse hos patienter med kræft. I studiet blev transfusionseffekten undersøgt af to transfusionsregimener, henholdsvis med og uden immunsupprimerende potentiale, og der fandtes ingen forskelle i overlevelse mellem de to regimener. Dette indikerede, at den skadelige virkning af blodtransfusion på overlevelsen måske medieres af andet end immunsuppression. Den manglende effekt af blodtransfusion på overlevelsen hos patienter med benigne sygdomme er i modstrid med hypotesen om, at transfusion har betydning for død, der ikke er cancerrelateret [3, 4].

Mekanismen bag blodtransfusions betydning for overlevelsen er fortsat ukendt. Det har været foreslået, at hvis der er en effekt på overlevelsen, synes den at have sit potentiale hurtigt efter transfusionen [4]. I overensstemmelse hermed har Mynster et al [8] foreslået, at virkningen af transfusion synes at have sammenhæng med risikoen for udvikling af postoperative infektiøse komplikationer og øget risiko for recidiv, idet tilbagefaldet fortrinsvis sås hos transfunderede patienter, som havde haft infektiøse komplikationer. Vi fandt imidlertid, at den skadelige virkning på overlevelsen fortsatte over tid, og at den var uafhængig af, hvorvidt patienten havde haft postoperative infektiøse komplikationer. Sidstnævnte var i studiet tydeligt relateret til transfusion med allogene leukocytter [2].

Ud over muligheden for immunmodulation kunne også angiogene mekanismer være involveret i transfusionens betydning for overlevelsen. Bioaktive substanser akkumuleres ekstracellulært ved opbevaring af blod [9], og i dette studie blev transfusionen filtreret bed-side (post storage ), hvilket har givet muligheder for frigivelse af substanserne inden filtrering og hermed transfusion til patienten. Nogle af disse substanser er angiogene og kan være involveret i kolorektal tumorprogression [10].

Konklusivt kan undersøgelsens resultater medvirke til at forklare nogle af de manglende link, der eksisterer mellem transfusionseffekten perioperativt som immunologisk og en effekt på langtidsprognosen. Forbindelsen mellem disse parametre udspilles højst sandsynligt via nonimmunologiske mekanismer.

Lone S. Jensen , Kirurgisk-gastroenterologisk Afdeling L, Århus Sygehus, DK-Århus C. E-mail: lsjen@as.aaa.dk

Antaget: 7. oktober 2005

Interessekonflinkter: Ingen angivet

Acknowledgements: The study was supported by the Western Danish Research Forum for Health Sciences and from Ingeborg and Leo Dannins Foundation for Scientific Research. The sponsors had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. The corresponding author had full access to all the data in the study and had final responsibility for decision to submit for publication.

This article is based on a study first reported in Lancet 2005;365:680-1.

1. Jensen LS, Andersen AJ, Christiansen PM et al. Postoperative infection and natural killer cell function following blood transfusion in patients undergoing elective colorectal surgery. Br J Surg 1992;79:513-6.
2. Jensen LS, Kissmeyer-Nielsen P, Wollf B et al. Randomised comparison of leucocyte-depleted versus buffy-coat-depleted blood transfusion and complications after colorectal surgery. Lancet 1996;348:841-5.
3. Houbiers JGA, Brand A, van de Watering et al. Randomised controlled trial comparing transfusion of leucocyte-depleted or buffy-coat-depleted blood in surgery for colorectal cancer. Lancet 1994;344:573-8.
4. Van de Watering LMG, Brand A, Houbiers JGA et al. Perioperative blood transfusion, with or without allogeneic leucocytes, relate to survival, not to cancer recurrence. Br J Surg 2001;88:267-72.
5. Amato AC, Pescatori M. Effect of perioperative blood transfusion on recurrence of colorectal cancer. Meta-analysis stratified on risk factors. Dis Colon Rectum 1998;41:570-85.
6. Tartter P. The association of preoperative blood transfusion with colorectal cancer recurrence. Ann Surg 1992;216:633-8.
7. Heiss MM, Mempel W, Delanoff C et al. Blood transfusion-modulated tumor recurrence: first results of a randomized study of autologous vs allogeneic blood transfusion in colorectal cancer surgery. J Clin Oncol 1994;12:1859-67.
8. Mynster T, Christensen IJ, Moesgaard et al. Effects of the combination of blood transfusion and postoperative infectious complications on prognosis after surgery for colorectal cancer. Br J Surg 2000;87:1553-62.
9. Mynster T, Dybkjær E, Reimert CM et al. Prestorage leukofiltration of whole blood and SAGM blood prevents extracellular bioactive substance accumulation. Inflamm Res 1999;38:363-8.
10. Wong MP, Cheung N Yuen ST et al. Vascular endothelial growth factor is up-regulated in the early pre-malignant stage of colorectal tumour progression. Int J Cancer 1999;81:845-50.