P-piller og risiko for myokardieinfarkt

Anvendelse af p-piller og risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom (CVD) er fortsat et aktuelt debatemne. Risikoen for CVD i relation til p-pillebrug er for nylig blevet gennemgået i Ugeskriftet (1), og relationen mellem risiko for venøse tromboser og tredjegenerations-p-piller (3G-piller) er for nylig blevet debatteret under denne rubrik. I dette indlæg vil vi nuancere debatten med data fra et nyligt publiceret arbejde af Tanis et al (2), der omhandler myokardieinfarkt (AMI) hos p-pillebrugere. Vi har valgt at fokusere på betydningen af gestagentype, østrogendosis og kvindens alder.

Risiko for myokardieinfarkt i relation til gestagentype

Der er diskrepans imellem fundene fra de fire hidtidige casekontrolundersøgelser, hvor man har sammenholdt gestagentype med risiko for AMI (1), men der synes samlet set at være en lavere relativ risiko for arteriel trombose, herunder AMI, hos brugere af 3G-piller, som indeholder gestagenerne gestoden og desogestrel, end hos brugere af andengenerations-p-piller (2G-piller) med gestagenet levonorgestrel. Denne antagelse understøttes af resultaterne fra et netop publiceret hollandske studie (2), hvor der blev fundet en signifikant øget relativ risiko for AMI hos 2G-pillebrugere, men ikke hos 3G-pillebrugere. Den aterogene og antiøstrogene effekt af levorgestrel er for nylig blevet dokumenteret i et randomiseret, placebokontrolleret dyrestudie (3). Det blev vist, at ethinylestradiol i p-pilledoser havde antiaterogene effekter i koronarkar, og at levonorgestreltilskud neutraliserede denne effekt til placeboniveau. Det er endvidere sandsynliggjort, at nyere gestagener har mindre antiøstrogene effekter, bl.a. i relation til kolesterolmetabolismen.

Risiko for myokardieinfarkt i relation til østrogendosis

Samtidig med at man ændrede gestagentype i de nyere p-piller, reducerede man indholdet af ethinylestradiol. Det vil sige, at man ved sammenligning af p-piller med højere og p-piller med lavere østrogenindhold også sammenligner imellem ældre og nyere gestagener. I studiet af Tanis et al har man taget højde for dette ved at sammenligne risikoen hos brugere af 2G-piller med høj og med lav østrogendosis. I studiet fandt man, at der var en øget risiko for AMI hos kvinder, der anvendte p-piller med lav østrogendosis, men ingen risiko hos brugere af p-piller med højere østrogendosis. Denne observation er i overensstemmelse med resultaterne fra den europæiske del af WHO-studiet (4).

Risiko for myokardieinfarkt i relation til alder hos p-pillebrugere

Risikoen for AMI stiger med alderen, hvorfor det tidligere har været frarådet ældre kvinder at anvende p-piller. I det hollandske studie fandt man ikke en forhøjet risiko for AMI hos de ældre brugere efter kontrol for risikofaktorer (rangstillet efter faldende risiko hos p-pillebrugere: hyperkolesterolæmi, diabetes, rygning, hypertension og overvægt). I WHO-studiet fandt man heller ikke en stigende risiko med alderen. Disse fund kan være med til at mindske bekymringen ved at tilbyde p-piller til ældre fertile kvinder.

Perspektivering

De væsentligste undersøgelser inden for dette område er retrospektivt gennemførte casekontrolopgørelser med de dertil behæftede metodologiske problemer. Det ikkerandomiserede design introducerer risiko for bias. Som udgangspunkt er p-pillebrugere raskere end ikkebrugere, men det er nok knap så udtalt for brugere af 3G-pillerne, som blev lanceret som et skånsomt alternativ og fx anbefales til diabetikere. Man må således antage, at der er foretaget en differentieret selektion i forhold til gestagentype.

Som det er erfaret fra en beslægtet problemstilling - koronarsygdom hos kvinder som anvender postmenopausal hormonsubstitution (HRT) - skal man være påpasselig med rekommandationer alene på baggrund af ikkerandomiserede data (5). I den første og hidtil eneste randomiserede undersøgelse af HRT's virkning på koronarsygelighed (KS) hos i forvejen hjertesyge kvinder (sekundærprofylakse), fandt man, at HRT var forbundet med en øget korttids-, men en reduceret langtidsrisiko for KS. Dette til trods for at både epidemiologiske og eksperimentelle studier havde peget på en sekundær profylaktisk effekt. Der synes dog fortsat at være belæg for at antage, at HRT hæmmer aterosklerose og dermed forhindrer udvikling af koronarsygdom (primærprofylakse). Vi ved meget lidt om de temporale effekter af p-pillebrug på AMI-risiko. En tidlig risiko og en sen fordel (som ved HRT) kan derfor ikke udelukkes. Denne problemstilling bør ideelt undersøges i et randomiseret prospektivt design, men dette er både vanskeligt og dyrt. Indtil videre må epidemiologien tolkes forsigtigt med skelen til randomiserede data fra undersøgelser af valide intermediære parametre. Set i sammenhæng kan der ikke siges at være overbevisende holdepunkter for, at risikoen for AMI er forhøjet for 3G-pillebrugere, men der er muligvis en let forhøjet risiko for brugere af 2G-piller. Det fremgår dog meget tydeligt af alle publicerede undersøgelser, at screening for kendte risikofaktorer er den vigtigste forebyggelse af koronarsygdom hos p-pillebrugere - uanset alder og p-pillepræparat.

H:S Hvidovre Hospital, gynækologisk-obstetrisk afdeling.