På tærsklen til en ny epoke i behandling af kronisk hepatitis C-virusinfektion

Behandling af kronisk hepatitis C-virus (HCV) har i en årrække været baseret på anvendelse af pegyleret interferon (PEG-IFN) alfa (2a og 2b) i kombination med ribavirin (RBV) [1]. Målet for HCV-behandling er at opnå sustained virologic response (SVR), dvs. endelig eradikation af virus efter endt behandling og dermed helbredelse. 50-80% af de behandlede patienter opnår SVR ved den konventionelle terapi. Udviklingen af nye behandlingsmidler under fællesbetegnelsen direct acting antivirals (DAA) baner i disse år vej for mere effektive regimer af kortere behandlingsvarighed og med færre bivirkninger end den konventionelle behandling [2]. DAA-behandlingen er forbundet med øgede medicinudgifter. Dette vil afstedkomme et dilemma i forhold til, hvilke kriterier der skal lægges til grund for tilbud om behandling samt valg og sammensætning af regime i forhold til effektivitet, bivirkninger og pris.

EPIDEMIOLOGI

Ud over intravenøst stofmisbrug, som er den markant hyppigste risikofaktor for HCV-smitte, og anvendelse af ikkescreenede blodprodukter før 1991 ses smitte ved bl.a. fælles brug af kontaminerede snifferør og seksuel overførsel blandt mænd, som har sex med mænd, med øget forekomst af koinfektion af hiv og HCV til følge [3, 4]. Det estimeres ud fra data fra den danske kliniske hepatitiskvalitetsdatabase (InfCare Hepatitis), at flere end 4.000 patienter med kronisk HCV p.t. afventer behandling bedømt ud fra graden af leverpatologi [5]. Endvidere eksisterer der et mørketal på flere tusinde endnu ikke diagnosticerede personer med kronisk HCV [6]. Om end HCV-incidensen er for nedadgående, forventes HCV-associeret morbiditet og mortalitet på baggrund af den langsomt progredierende leverpatologi fortsat at stige frem til 2020’erne [7, 8]. Patienter med HCV har som følge heraf 12 gange så stor risiko for at dø af leverlidelser som baggrundsbefolkningen [9].

Screening af højrisikogrupper har vist sig at være omkostningseffektiv. Af denne grund har man i USA iværksat en HCV-screeningskampagne blandt personer, der er født i perioden 1945 til 1965 [10], da tre ud af fire personer med kronisk HCV tilhører denne babyboomgenerationen. En stor del af disse ved ikke, at de er smittet, og det er netop i denne gruppe, at man i disse år observerer en epidemi af sendiagnosticerede tilfælde af cirrose og hepatocellulært karcinom som følge af kronisk HCV.

VIROLOGI

HCV er et lille kappebærende enkeltstrenget RNA-

virus, som tilhører flavivirusfamilien [11]. Det virale genom består af strukturelle og nonstrukturelle proteiner (Figur 1). Genomet fungerer efter uncoating i værtscellens cytoplasma som messenger-RNA og translateres her til store mængder virusproteiner

(Figur 2) [12]. Virus mangler korrekturlæsningskapacitet, hvilket gør HCV særligt udsat for mutationer. Som følge af HCV’s høje mutationsrate og ufuldstændigt forståede immunologiske evasionsstrategier er det endnu ikke lykkedes at udvikle en effektiv vaccine mod HCV [13].

KLINISK FORLØB

Ofte diagnosticeres HCV-infektion i forbindelse med screening og mindre hyppigt på grund af den akutte infektions kliniske forløb, som i ca. 80% af tilfældene er asymptomatisk. En tilsvarende andel af patienterne er i øget risiko for efterfølgende at få kronisk infektion. Ved HCV-infektion opstår der inflammation i leveren med efterfølgende fibrosedannelse, og graden af denne kan vurderes histopatologisk eller ved måling af leverens stivhedsgrad [1]. Kronisk HCV fører hos 20-30% af patienterne til udvikling af cirrose med deraf følgende risiko for dekompenseret leverfunktion og/eller hepatocellulært karcinom [7, 8].

Alkoholforbrug er en af de mest betydelige risikofaktorer for en sådan progression af leverpatologi [1]. Den kroniske infektion forløber typisk relativt symptomfattigt over en årrække, indtil patienten får cirrose. Der kan dog tidligere i forløbet forekomme

ekstrahepatiske led- og hudmanifestationer. Der er endvidere påvist en association mellem HCV, type 2-diabetes og hjertesvigt, ligesom der er observeret øget forekomst af kognitiv dysfunktion, kronisk træthed og depression på grund HCV-relateret cerebral påvirkning [1, 3, 7, 14, 15].

BEHANDLING

Effekten af den konventionelle HCV-terapi (PEG-INF/RBV) er primært afhængig af genotype (GT) med SVR-rater for GT 1 og G 4 på ca. 50% og SVR for GT 2 og G 3 på 70-80% [16, 17]. Endvidere påvirker en række patientkarakteristika i varierende grad SVR

negativt, herunder alder > 40 år, cirrose, øget body mass index, hiv-koinfektion mv. Endelig må man påpege de hyppige bivirkninger af PEG-IFN/RBV-terapi i form af bl.a. træthed, søvnforstyrrelser, influenzalignende symptomer og anæmi, som kan medføre

tidlig ophør af behandling og dermed risiko for behandlingssvigt. Særligt alvorlige bivirkninger af behandlingen er svær depression og angst, som ses hos 30-40% af de behandlede patienter [1, 18]. Med udgangspunkt i HCV-livscyklus har man identificeret mulige angrebspunkter for farmakologisk inhibition af viral replikation (Figur 2). Som følge deraf lanceres der i disse år flere nye DAA-midler inden for følgende proteinhæmmerkategorier: NS3/4A-protease, NS5B-polymerase, og NS5A (Figur 1) [2]. Ud over DAA indgår cyclophilinhæmmer, der tilhører host-targeted antivirals-gruppen, i arsenalet af nye potente antivirale midler til behandling af HCV [1]. De to førstegenerationsproteasehæmmere, telaprevir og boceprevir, blev i 2011 godkendt til trestofbehandling af GT 1 i kombination med PEG-INF/RBV. Dermed kunne man opnå moderat højere SVR-rater, på omkring 70%, end ved konventionel behandling (Tabel 1) [16, 19, 20]. De to proteasehæmmermidler har dog udelukkende effekt på GT 1. Forværring af anæmi er en hyppig bivirkning sammen med de øvrige almindeligt forekommende bivirkninger af konventionel behandling.

I kombination med PEG-INF/RBV forventes fire nye andengenerations-DAA-midler at blive godkendt til behandling af HCV i Danmark i løbet af 2014. Det drejer sig om proteasehæmmerne simeprevir og faldeprevir, polymerasehæmmeren sofosbuvir og NS5A-hæmmeren daclatasvir. Flere andre DAA-midler er under afprøvning i fase 2- og fase 3-studier og forventes godkendt inden for den nærmeste årrække (Figur 1). Der er flere attraktive egenskaber ved andengenerations-DAA-midlerne. De er karakteriseret ved pan-/multigenotypisk aktivitet (Tabel 1), behandlingen er relativt kortvarig (8-24 uger), og resistensbarrieren er høj. Bivirkningerne er få og milde, bl.a. gastrointestinale gener, hovedpine og træthed [2]. DAA-midlerne administreres peroralt én gang dagligt uden hensyn til fødeindtag og er særdeles potente til opnåelse af SVR. Inden for rammerne af denne statusartikel lader det sig ikke gøre at foretage en detaljeret gennemgang af data fra de mange forskellige kliniske afprøvninger. Her skal det blot konkluderes, at man generelt vil opnå SVR-rater over 90% ved behandling af GT 1-patienter med PEG-INF/RBV plus et andengenerations-DAA-middel [2, 21-24]. Dog har det vist sig, at patienter med cirrose og GT 1-undertype a har lavere SVR-rater. For disse patienters vedkommende vil der formentlig være brug for at behandle med mere potente regimer, der indeholder to forskellige DAA-midler.

Det bør tilstræbes, at HCV fremover behandles med interferonfri regimer pga. de alvorlige bivirkninger, der er associeret til interferon og ofte er årsag til langtidssygemelding under og i en længere periode efter behandling. Ved psykiatrisk komorbiditet bør man være varsom, ligesom interferon er direkte kontraindiceret til patienter med dekompenseret cirrose.

Sofosbuvir i kombination med RBV blev som det første interferonfri regime godkendt af Food and Drug Administration til behandling (Tabel 1) [21]. Således anfører man i de netop udsendte amerikanske guidelines for anvendelse af andengenerations-DAA-midler bl.a. et interferonfrit regime i form af sofosbuvir plus simeprevir med/uden RBV i 12 uger til patienter med GT 1 og GT 4 eller sofosbuvir med RBV i hhv. 24 uger til patienter med GT 1, GT 3 og GT 4 og 12 uger til patienter med GT 2 [25]. Anvendelse af to eller flere DAA-midler i interferon-fri regimer er ligeledes afprøvet til behandling af GT 1 og GT 4, hvor der er opnået SVR-rater på 90-100%, selv hos patienter med cirrose [2, 26, 27].

SUNDHEDSØKONOMISKE ASPEKTER

Det forventes, at der vil være betydelige økonomiske omkostninger forbundet med brug af de nye DAA-midler til behandling af kronisk HCV i Danmark (Tabel 1). Således vil sofosbuvir blive markedsført til en pris på ca. 1.000 USD pr. tablet [28]. Det kan betyde, at 12 ugers behandling med sofosbuvir i kombination med PEG-INF/RBV vil medføre en udgift i størrelsesordenen 350.000-400.000 kr. Det er dog vigtigt at anføre, at man ud fra estimater af prisen på de kommende DAA-midler finder, at interferonfri behandling generelt er mere omkostningseffektiv end konventionel behandling [28]. Men ikke desto mindre er der fortsat grund til at indgå i dialog med medicinalindustrien med sigte på at sænke prisen generelt for at sikre en øget tilgængelighed af den nye behandling for flere patienter.

Der er for så vidt behandlingsindikation for alle patienter med kronisk HCV, men i særlig grad for patienter med moderate til svære leverforandringer. Disse udgør 40-50% af den p.t. behandlingsafventende population, svarende til 1.600-2.000 patienter [5]. Man kan ud fra et klinisk synspunkt argumentere for, at patienter med ingen eller mild leverfibrose ikke umiddelbart er behandlingskrævende. Disse patienter vil som konsekvens skulle følges i ambulant kontrolforløb med afventning af yderligere progression i leverpatologien, før de tilbydes behandling. Ved sundhedsøkonomiske beregninger er det dog påvist, at en systematisk behandlingsstrategi er mere omkostningseffektiv end anvendelse af graden af leverfibrose som primærkriterie for valg af terapi [29]. Baggrunden for denne konklusion er, at merprisen pr. quality-adjusted life years ved at behandle alle HCV-inficerede uanset sygdomsstadie er særdeles lav selv med høje estimater for prisen på DAA-midler. Endvidere kan HCV-associeret komorbiditet, såsom diabetes, hjertesygdom og neurokognitiv dysfunktion, understøtte rationalet om en systematisk strategi for behandling af HCV. Endelig er HCV, som det er tilfældet med hiv, ofte behæftet med stigmatisering, hvilket yderligere taler for at efterkomme et behandlingsønske fra patienter med HCV uanset graden af leverpatologi (Tabel 2). Argumentationen for en tidligere og mere systematisk behandlingstilgang kan meget vel understøttes af lavere udgifter og et mindre resurseforbrug, når færre patienter vil skulle følges i et mangeårigt ambulant kontrolforløb, som endvidere kunne indebære en risiko for lost to follow-up og efterfølgende leversenkomplikationer pga. manglende proaktivt behandlingstilbud.

KONKLUSION

De første af en række af nye og mere effektive DAA-baserede regimer i kombination med PEG-IFN/RBV til behandling af kronisk HCV forventes introduceret i Danmark i løbet 2014. På længere sigt tilstræbes interferonfri behandling af GT 1 med kombination af to eller tre DAA-midler, på tilsvarende vis som kombinationen af sofosbuvir og RBV har vist sig at være effektiv til behandling af patienter med GT 2 og GT 3. Mere end 4.000 registrerede patienter med HCV kandiderer p.t. til antiviral terapi, heraf har halvdelen et påtrængende behandlingsbehov på grund af cirrose eller præcirrose. Endvidere er der et mørketal på flere tusind personer med endnu udiagnosticeret kronisk HCV og deraf følgende risiko for at der udvikles alvorlige leverpatologiske senmanifestationer. Der er i den forbindelse, som det er gjort i USA, brug for en langt mere målrettet HCV-screeningsindsats i Danmark for at identificere disse personer. Ligeledes er der behov for, at vores sundhedspolitiske beslutningstagere forholder sig aktivt til, hvordan patienter med kronisk HCV skal prioriteres rent resursemæssigt. Det skylder vi både patienterne og de behandlere, som skal stå på mål for prioriteringerne.

Korrespondance: Peter Derek Christian Leutscher, Infektionsmedicinsk Afdeling Q, Aarhus Universitetshospital, Brendstrupgårdsvej 100, 8200 Aarhus N.

E-mail: peteleut@rm.dk

Antaget: 28. marts 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. juli 2014

Interessekonflikter: