Palliation af smertegivende knoglemetastaser med radioaktive isotoper

Der gives en oversigt over de kliniske anvendte radionukliders fysiske og farmakokinetiske forhold med vægt på anvendelighed til behandling af smerter fra knoglemetastaser. Effekten på smerter, der er forårsaget af knoglemetastaser fra prostata-, bryst- og lungecancer, er veldokumenteret, og gennemgangen af litteraturen giver ikke holdepunkt for væsentlige forskelle i den smertepallierende effekt mellem de tre kommercielt tilgængelige radionuklider: strontium ( 89 Sr), og samarium ( 153 Sm) og fosfor ( 32 P). Der opnås samme pallierende effekt ved brug af nuklider som ved behandling med ekstern strålebehandling, om end antallet af nytilkomne smertegivende knoglefoci formodentlig reduceres ved anvendelse af radionuklider, hvorfor det forventes, at anvendelsen af radionuklider vil reducere behovet for gentaget ekstern pallierende strålebehandling.

Smertegivende knoglemetastaser er hyppige ved bryst-, lunge- og prostatacancer. Den primære behandling er medikamentel i form af opioider og NSAID-præparater. Ved manglende effekt anvendes sædvanligvis ekstern strålebehandling.

Formålet med oversigtsartiklen var at vurdere den foreliggende viden om isotopers pallierende effekt på smerter fra knoglemetastaser samt at vurdere fordele og ulemper ved de enkelte nuklider.

Der er ved udvælgelse af litteratur søgt i MEDLINE, hvor navnene på de enkelte isotoper er benyttet som søgekriterium (153 Sm, 32 P, 117 Sn 90 Y, 186 Re, 188 Re, 89 Sr). Disse søgeord er kombineret med »palliation«, og »pain«. Herudover er referencelisterne på de enkelte arbejder gennemgået. Som referencer er der valgt de undersøgelser, der er randomiserede, blindede samt indeholder flest patienter.

Ekstern strålebehandling

Ekstern strålebehandling er vist at være effektiv til smertepalliation af patienter med knoglemetastaser. Ved en enkelt fraktion på 8 Gy opnås der en væsentlig smertelindring hos mere end 50% af patienterne inden for fire uger efter behandlingen (1). Den optimale dosering er stadig omdiskuteret, idet der ikke er fundet forskel i den pallierende effekt af behandlingsregimer, hvor behandlingen henholdsvis blev givet på én gang som enkelt fraktion eller fordelt på flere fraktioner, ligesom det heller ikke har været muligt at finde nogen klar dosis-respons-sammenhæng. En dosis på 8 Gy givet som en enkelt fraktion synes således at være ligeværdig med andre regimer, hvor der gives en større dosis i flere fraktioner.

Ekstern strålebehandling er en lokal behandling, hvor det sædvanligvis kun er muligt at palliere få smertegivende foci ad gangen. Ved ekstern strålebehandling medbestråles altid normalt væv i relation til metastatiske områder, og det kan være forbundet med morbiditet, når større områder af normalt væv, fx knoglemarv eller gastrointestinalkanal medbestråles. For de enkelte væv findes der en maksimal grænse for samlet stråledosis, og der er derfor begrænset mulighed for at gentage bestrålingen ved tilbagefald af smerter inden for et tidligere bestrålet område.

· Smertelindring hos 70% af patienterne

· Ingen alvorlige bivirkninger ved effektive doser

· Samme effekt af de anvendte radionuklider

Anvendelse af radioaktive isotoper til smertebehandling

Flere isotoper er forsøgt anvendt til behandling af smerter fra knoglemetastaser (Tabel 1 ). I et Cochrane-review (2) opgøres data fra otte randomiserede studier med henblik på effekt og toksicitet af radioisotoper til behandling af patienter med prostata-, bryst- og ikkesmåcellet lungecancer. I syv arbejder var det muligt at identificere patientmateriale, hvor radioisotopen blev givet som eneste behandling. I fem af undersøgelserne blev der givet 89 Sr til i alt 218 patienter, i én undersøgelse 186 Re-(Sn)-HEDP til 13 patienter, og i en undersøgelse 153 Sr-EDTMP til 114 patienter. Responsraterne på 45-65% er opgjort med forskellige evalueringsmetoder og derfor vanskelige at sammenligne, men der synes ikke at være store forskelle på effekten af de benyttede isotoper (2). To studier har vist signifikant færre nye smertegivende knoglefoci hos patienter, der har fået behandling med radioisotop end hos patienter, der har fået ekstern strålebehandling (3, 4). Der er ikke beskrevet væsentlig myelotoksicitet hos patienter behandlet med radioisotop som monoterapi. Det blev konkluderet, at brug af radioisotoper og ekstern strålebehandling giver ligeværdig smertelindring (2).

Ud fra et teoretisk synspunkt hviler valget af isotop eller isotopkompleks på stoffernes radiofysiske og farmakokinetiske karakteristika (se Tabel 1): 1) specificitet, dvs. om de udelukkende optages i knoglemetastaser, 2) strålekvalitet og maksimal rækkevidde, 3) biologisk og fysisk halveringstid samt 4) strålehygiejniske forhold.

Fosfor-32

Den relativ høje energi (Tabel 1) er tilsyneladende associeret med øget marvtoksicitet, der dermed bliver den dosislimiterende toksicitet (5). Den smertepallierende effekt af 32 P og 89 Sr er i et studie med 31 patienter fundet ligeværdig (6).

Yttrium-90

90 Y-citrat eller 90Y-EDTA akkumuleres i knogler. Den pallierende effekt af intravenøs 90 Y-citratinjektion på smerter fra knoglemetastaser er beskrevet hos enkelte patienter med prostatacancer, og effekten synes at være ligevægtig med effekten af 89 Sr (7).

Tin-117

Distributionen af Tin- 117 bundet til diethylentriaminpentaacetat (117 Sn-DTPA) er velbeskrevet. Helkropsretentionen er 70-80% af den injicerede aktivitet, og resten udskilles renalt. Den retinerede aktivitet genfindes overvejende i knogler. Der er i en enkelt fase I/II-undersøgelse med 47 patienter fundet pallierende effekt hos 75% af 40 evaluerbare patienter. Ingen af patienterne havde klinisk betydende hæmatologisk påvirkning (8).

Rhenium-186

Rhenium-186 bundet til hydroxyethylidendiphosphonat (186 Re[Sn]-HEDP) har været anvendt til behandling af smerter fra knoglemetastaser, og diphosphonatmolekylet er afgørende for fordelingen af isotopen. Komplekset bindes til knoglevæv, hvor der er remodellering, fx i knoglemetastaser (9); ca. 70% af den indgivne dosis udskilles i urinen, heraf trefjerdele inden for de første 24 timer efter injektionen - de resterende ca. 25% af den indgivne dosis bindes i knoglerne. Der er udført flere mindre studier med 186 Re(Sn)-HEDP. Med en dosis på ca. 1,3 GBq er der opnået væsentlig smertepalliation hos op til 80% af patienterne med smertegivende knoglemetastaser fra prostata-, bryst- og lungecancer. Ved denne dosis fandt man ikke betydende toksicitet(10-14). I et studie påviste man smertepallierende effekt efter fornyet indgift af ca. 1,3 GBq to måneder efter første administration uden betydende myelotoksicitet.

Rhenium-188

Halveringstiden er 17,1 time og er væsentligt kortere end for 186 Re (Tabel 1). Et studie med 22 patienter med smertegivende knoglemetastaser fra prostatacancer viste smertepalliation hos 60-75% af patienterne uden betydende myelotoksicitet efter indgift af 3,3 GBq (15).

Strontium-89

Strontium er kemisk beslægtet med calcium og indbygges fortrinsvis i knoglevæv, hvor der foregår aktiv remodellering, som ved knoglemetastasering. I scintigrafiske studier har man vist, at 85 Sr lokaliseres i områder med knoglemetastaser og autoradiografiske undersøgelser har vist kraftig aktivitetsoptagelse i områder med metastasering og meget ringe aktivitetsoptagelse i normale knogler. Kliniske undersøgelser har vist, at 80% procent af patienterne opnåede smertepalliation ved 89 Sr til behandling af smerter fra knoglemetastaser fra prostata-, bryst- og ikkesmåcellet lungecancer (16-18). Tid til smertelindring var 7-20 dage og varigheden op til seks måneder (19). I en enkelt undersøgelse indikeres der forlænget overlevelse hos patienter med prostatacancer behandlet med strontium over for patienter, der ikke fik strontium (20).

Ingen af patienterne fik klinisk betydende hæmatologisk påvirkning, men paraklinisk er fundet let til moderat myelotoksicitet med begyndende fald i antal af leukocytter og trombocytter efter en måned, maksimal toksicitet efter tre måneder efterfulgt af gradvis normalisering seks måneder efter indgift af 89 Sr. Hos op til halvdelen af patienterne er observeret forbigående let øget smerteintensitet i dagene efter indgiften (flare reaction ). Såfremt patienten har haft effekt af første behandling, kan behandlingen om nødvendigt gentages med samme effekt.

Samarium-153

Samarium-153 ethylendiamintetramethylenphosphonat (153 Sm-EDTMP) følger fordelingen for phosphonatmolekylet, og optages efter intravenøs injektion hurtigt i knoglevæv, hvor der er remodellering (21). Omkring to tredjedele af den indgivne aktivitet bindes til knoglevæv. Over 95% af den resterende aktivitet udskilles i urinen inden for seks timer. Ved scintigrafi 24-48 timer efter indgift ses udelukkende optagelse i ossøse strukturer (22, 23).

I flere undersøgelser har man dokumenteret smertelindrende effekten af 153 Sm-EDTMP til patienter med prostata-, bryst- og lungecancer (22, 24). I en dobbeltblindet undersøgelse, der omfattede 118 patienter, blev patienterne randomiseret til behandling med placebo (39 patienter), 18,5 MBq/kg 153 Sm-EDTMP (40 patienter) eller 37 MBq/Kg 153 Sm-EDTMP (39 patienter) (25). Der blev observeret et statistisk signifikant fald i patientangivet smertescore, i lægelig vurdering af patientens smerteniveau og brugen af analgetika i gruppen, der havde modtaget 37 MBq/kg 153 Sm-EDTMP i forhold til gruppen, der havde modtaget placebo. Den smertepallierende effekt begyndte inden for den første uge og varede i mindst 16 uger. Effekten var større for patienter med brystcancer end for patienter med prostata- eller lungecancer. Den hæmatologiske toksicitet var uden klinisk betydning maksimal efter 4-5 uger med fuld restitution otte uger efter indgift. En øget smerteintensitet (flare reaction ) i dagene efter indgiften blev observeret hos 7,5% af de patienter, der fik 153 Sm-EDTMP og hos 5% af de patienter, der fik placebo. I to studier har man antydet, at behandling med samarium kan forlænge levetiden hos patienter, der var blevet behandlet for smertegivende knoglemetastaser fra henholdsvis prostata- og brystcancer (22, 26).

Diskussion

Ekstern strålebehandling og behandling med radionuklider synes ligeværdige til palliation af smerter fra knoglemetastaser, og de to behandlingsformer kan kombineres. I to undersøgelser er der fundet færre nytilkomne smertegivende knoglefoci efter behandling med radionuklider. Dette skyldes formodentlig nuklidernes systemiske effekt, hvorfor det er muligt, at nuklider kan reducere behovet for gentaget ekstern pallierende strålebehandling.

Strålebiologiske overvejelser

Både strontium, der kemisk ligner calcium, og fosfor indgår i mange biokemiske processer og giver derfor anledning til stråling uden for knoglesystemet. Isotoper som 186 Re, 188 Re og 153 Sm er alle koblet til et phosphonatmolekyle og benytter denne carriers specifikke affinitet for knoglevæv, især hvor der er aktiv remodellering. Komplekset er stabilt og farmakokinetikken er fordelagtig, idet den ikkeknoglebundne del hurtigt udskilles renalt.

Stråling med lavere energi har en kortere rækkevidde i væv end stråling med højere energi. Energi og rækkevidde for de enkelte stoffer er vist i Tabel 1. Både 186 Re og 188 Re har β - og γ -stråling med højere energi end 153 Sm. Energierne af β - og γ -strålingen fra 153 Sm er velegnede, da β -strålingen har forholdsvis lav energi og derfor kun har kort rækkevidde i knoglevæv. Gammastrålingen giver mulighed for scintigrafi og for udvikling af modeller til individuel dosisjustering inden indgift af behandlingsdosis. Da de biologiske halveringstider for 32 P og 89 Sr er lange, er de fysiske halveringstider for 32 P (14 dage) og 89 Sr (50 dage) for disse to stoffer afgørende for den samlede halveringstid. De relativt lange fysiske halveringstider medfører, at den indgivne dosis må reduceres for at undgå knoglemarvstoksicitet. Dette medfører en reduktion i dosishastigheden, hvilket teoretisk mindsker den biologiske effekt. De forholdsmæssig lange fysiske halveringstider medfører, at patienterne ikke kan genbehandles eller tilbydes anden knoglemarvstoksisk behandling i en længere periode efter indgiften, end hvis der blev benyttet isotoper med en kortere halveringstid. Såfremt der skulle opstå spild af 89 Sr eller intern kontaminering, er den lange halveringstid et væsentligt strålehygiejnisk problem. Den relative korte halveringstid for 153 Sm giver mulighed for at indgive en større totalaktivitet og dermed opnå en større dosishastighed.

Da både 32 P og 89 Sr er rene b-emittere, bliver pårørende og behandlende personale kun udsat for ubetydelig stråling (bremsestråling). Ved brug af 153 Sm-EDTMP kan den modtagne fingerstråledosis til det behandlende personale reduceres til <0,1 mSv/injektion ved at holde på enden af injektionssprøjten, og der kan yderligeres reduceres ved at anvende blyafskærmning omkring injektionssprøjten. Den stråledosis, som pårørende modtager, vil maksimalt være ca. 2 mSv. Ti l sammenligning er den årlige stråledosis fra baggrundsstråling er i Danmark 2-4 mSv/år.

Kliniske overvejelser

Trods de radiobiologiske forskelle har kliniske studier ikke påvist betydende forskelle i effekt eller bivirkninger af de forskellige radionuklider (15). Bedst undersøgt er 89 Sr og 153 Sm-EDTMP. Selv om der ikke er observeret betydende kliniske forskelle med hensyn til bivirkninger, er den større energi for b-stråling for 32 P (1,7 MeV) og 89 Sr (1,48 MeV) som forventeligt associeret med en højere grad af myelotoksicitet (5, 6). 153 Sm-EDTMP synes derfor ud fra de teoretiske overvejelser at være et rimeligt kompromis. Den kortere virkningsvarighed medfører, at patienterne hurtigere vil have afsluttet den knoglemarvstoksiske fase og dermed hurtigere kan tåle behandlingen gentaget eller modtage anden marvtoksisk behandling (fx kemoterapi) end efter behandling med isotoper, der har en længere halveringstid. Da marvtoksiciteten ved en dosis på 37 MBq/ kg er beskeden og velbeskrevet, kan behandlingen med 153 Sm-EDTMP i denne dosering tilbydes ambulant uden efterfølgende hæmatologisk kontrol, hvis der ved indledning af behandlingen findes et leukocyttal på 3,0109 /l og trombocyttal på 150109 /l. Behandlingseffekten er veldokumenteret hos patienter med prostata-, bryst- eller lungecancer, der har opioidkrævende smerter fra knoglemetastaser.

Der er fortsat flere uafklarede aspekter vedrørende radionuklider til behandling af patienter med knoglemetastaser: 1) Det er ikke afklaret, hvorvidt radionuklidbehandling kan være en livsforlængende behandling, om end det i enkelte nyere studier er antydet, at der i tillæg til den smertepallierende effekt kan være en gunstig effekt på overlevelsen (20, 26). 2) Der foreligger kun sparsom viden om effekt og toksicitet ved radionuklider i kombination med anden palliativ behandling som fx bisphosphonater og cytostatika. 3) En nærmere afgrænsning af hvilke patienter og på hvilket tidspunkt i sygdomsforløbet, patienterne kan have gavn af behandling med radionuklider til palliation af smerter fra knoglemetastaser, vil også være ønskværdig.

Thomas Broe Christensen , onkologisk afdeling R, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

Antaget den 3. april 2002.

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling R.

Nedenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 26 numre. Oplysninger om baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.

1. Nielsen OS, Bentzen SM, Sandberg E, Gadeberg CC, Timothy AR. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 47: 233-40.
2. McQuay HJ, Collins SL, Carroll D, Moore RA. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. (Cochrane Review) I: The Cochrane Library, Issue 2 , 2000. Oxford: Update Software.
3. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, Reid R, McGowan DG, Lukka H et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805-13.
4. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Lewington VJ, Mason MD et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40.
5. Bouchet LG, Bolch WE, Goddu SM, Howell RW, Rao DV. Considerations in the selection of radiopharmaceuticals for palliation of bone pain from metastatic osseous lesions. J Nucl Med 2000; 41: 682-7.
6. Nair N. Relative efficacy of 32P and 89Sr in palliation in skeletal metastases. J Nucl Med 1999; 40: 256-61.
7. Kutzner J, Dahnert W, Schreyer T, Grimm W, Brod KH, Becker M. Treatment of pains from bone metastases with 90Y . Nuklearmedizin 1981; 20: 229-35.
8. Srivastava SC, Atkins HL, Krishnamurthy GT, Zanzi I, Silberstein EB, Meinken G et al. Treatment of metastatic bone pain with tin-117m Stannic diethylenetriaminepentaacetic acid: a phase I/II clinical study. Clin Cancer Res 1998; 4: 61-8.
9. Van Aswegen A, Roodt A, Marais J, Botha JM, Naude H, Lotter MG et al. Radiation dose estimates of 186Re-hydroxyethylidene diphosphonate for palliation of metastatic osseous lesions: an animal model study. Nucl Med Commun 1997; 18: 582-8.
10. De Klerk JM, Zonnenberg BA, Blijham GH, Het Schip AD, Hoekstra A, Han SH et al. Treatment of metastatic bone pain using the bone seeking radiopharmaceutical Re-186-HEDP. Anticancer Res 1997; 17: 1773-7.
11. Quirijnen JM, Han SH, Zonnenberg BA, de Klerk JM, Het Schip AD, van Dijk A et al. Efficacy of rhenium-186-etidronate in prostate cancer patients with metastatic bone pain. J Nucl Med 1996; 37: 1511-5.
12. Palmedo H, Bender H, Schomburg A, Grunwald F, Schoneich G, Zamorra P et al. Pain therapy with rhenium-186 HEDP in multiple bone metastases. Nuklearmedizin 1996; 35: 63-7.
13. De Klerk JM, Zonnenberg BA, Het Schip AD, van Dijk A, Han SH, Quirijnen JM et al. Dose escalation study of rhenium-186 hydroxyethylidene diphosphonate in patients with metastatic prostate cancer. Eur J Nucl Med 1994; 21: 1114-20.
14. Maxon HR, Schroder LE, Thomas SR, Hertzberg VS, Deutsch EA, Scher HI et al. Re-186(Sn) HEDP for treatment of painful osseous metastases: initial clinical experience in 20 patients with hormone-resistant prostate cancer. Radiology 1990; 176: 155-9.
15. Palmedo H, Guhlke S, Bender H, Sartor J, Schoeneich G, Risse J et al. Dose escalation study with rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate in prostate cancer patients with osseous metastases. Eur J Nucl Med 2000; 27: 123-30.
16. Kasalicky J, Krajska V. The effect of repeated strontium-89 chloride therapy on bone pain palliation in patients with skeletal cancer metastases. Eur J Nucl Med 1998; 25: 1362-7.
17. Friedland J. Local and systemic radiation for palliation of metastatic disease. Urol Clin North Am 1999; 26: 391-402.
18. Bos SD. An overview of current clinical experience with strontium-89 (Metastron). Prostate Suppl 1994; 5: 23-6.
19. Robinson RG, Preston DF, Schiefelbein M, Baxter KG. Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases. JAMA 1995; 274: 420-4.
20. Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, Delpassand ES, Amato RJ, Pagliaro LC et al. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial. Lancet 2001; 357: 336-41.
21. Eary JF, Collins C, S