Palliativ kemoterapi til patienter med metastaserende kolorektal cancer

Der diagnosticeres nogenlunde konstant ca. 3.200 nye tilfælde af kolorektal cancer per år i Danmark. Ca. 75% af disse patienter er operable, men alligevel udvikler ca. 50% recidiv, i de fleste tilfælde inden for de første to til tre år. Det vil sige, at der forventeligt er ca. 2.000 patienter med lokal avanceret eller metastatisk kolorektal cancer om året, og heraf er ca. halvdelen under 70 år.

Kemoterapi af metastatisk kolorektal cancer har været anvendt i 30-40 år, idet man primært har anvendt 5-fluorouracil (5FU)-holdige regimer. Det har imidlertid i en årrække været kontroversielt, om denne kemoterapi, som ikke er helbredende, dvs. palliativ kemoterapi, bør være et standardbehandlingstilbud til denne patientgruppe. Der har i denne diskussion været rejst tvivl om, hvorvidt kemoterapien resul-terede i en reel forlænget overlevelse, samt om den evt. symptomlindring, der kunne opnås ved kemoterapi, opvejede de bivirkninger, der var forbundet med behandlingen. Mængden af litteratur, der belyser disse spørgsmål har hidtil været ret sparsom. Det vakte derfor opmærksomhed, da der i BMJ i 1993 blev publiceret et lille, randomiseret studium, som sammenlignede kemoterapi med understøttende behandling (supportive care ) (1). I dette studium var medianoverlevelsen signifikant længere for kemobehandlede patienter versus patienter, der havde modtaget understøttende behandling (11 måneder versus fem måneder [p=0,006]). Med hensyn til livskvalitet var der som helhed ingen forskel mellem de to grupper. Andre studier har ligeledes bekræftet, at der kan opnås en signifikant overlevelsesgevinst af størrelsesorden 3-6 måneder ved anvendelse af systemisk kemoterapi med uændret eller forbedret livskvalitet (2, 3). Specielt interessant var det, at man i et skandinavisk arbejde kunne vise, at overlevelsesgevinsten var størst, når man behandlede tidligt, dvs. før der udvikledes symptomer (4). Trods disse positive resultater har anbefalingen fra dansk side hidtil været, at kemoterapi af metastaserende coloncancer kun bør foregå i kontrolleret regi, dvs. som led i et forsøg (5).

Aktuel status

Cochrane-samarbejdet har nu resulteret i den første publicerede metaanalyse af patienter med avanceret kolorektal cancer behandlet med kemoterapi (6). Baseret på 13 randomiserede, kontrollerede undersøgelser, hvori der indgik 1.365 patienter, kunne det konkluderes, at palliativ kemoterapi resulterede i en signifikant (35%'s [95% CI 24-44%]) reduktion i risiko for død, svarende til 16% forbedring af levetiden (både ved seks måneder og 12 måneder efter behandlingsstart). Medianlevetiden for kontrolgruppen var otte måneder versus 11,7 måneder for behandlingsgruppen. Det var derimod ikke muligt ud fra de indgåede undersøgelser at udtale sig mere specifikt om den behandlingsrelaterede toksicitet. Med hensyn til livskvalitet fandt man i tre undersøgelser en forbedring af livskvaliteten ved kemoterapi, to fandt ingen forskel, og en undersøgelse viste en forværring. Det var bemærkelsesværdigt, at man ikke fandt nogen relation mellem alder og behandlingsgevinsten ved kemoterapi.

Der kan på baggrund af denne undersøgelse nu ikke længere herske tvivl om, at kemoterapi har effekt på overlevelsen ved metastaserende kolorektal cancer. Da denne overlevelsesgevinst tilsyneladende ikke er på bekostning af livskvaliteten (7), er det meningsfuldt at tilbyde patienter i denne sygdomsfase kemoterapi, hvis de i øvrigt skønnes at kunne tåle behandlingen. Dette indebærer, at kemoterapi nu bør indgå som et standardbehandlingstilbud til de egnede patienter. Som tidligere omtalt i Ugeskrift for Læger vil dette imidlertid have betydelige ressourcemæssige konsekvenser for sundhedsvæsenet (8).

Selv om overlevelsesgevinsten i denne metaundersøgelse er signifikant, er den dog stadig relativ beskeden. Overlevelsesgevinsten i metaundersøgelsen er dog muligvis underestimeret, da en del af de patienter, der indgik i kontrolgruppen, har modtaget kemoterapi på et senere tidspunkt i forløbet. Hertil kommer, at resultatet næppe afspejler den seneste udvikling, idet de nyere behandlingsregimer kun i beskeden grad er indgået i det anvendte materiale. Det er således nu vist i flere arbejder, at man ved anvendelse af mere intensive regimer og med inddragelse af nye stoffer kan opnå en medianoverlevelse på ca. 16 måneder, dvs. en levetidsforlængelse på ca. otte måneder sammenlignet med ubehandlede patienter (9, 10). Da disse resultater skal bekræftes, er der fortsat behov for protokollerede undersøgelser, blot kan man nu ikke længere anvende en ubehandlet gruppe som kontrol.

Selv om der således bør tilbydes behandling til egnede patienter, er der endnu ikke konsensus om, hvilket regime der bør være standard. 5FU er stadig hovedkomponenten i de fleste regimer, men stoffets virkningsmekanisme, kliniske effekt og bivirkninger er afhængig af det anvendte regime. Der er således nu overbevisende data, der taler for, at dette stof skal anvendes i mere prolongeret kontinuert regime frem for repeterende bolusbehandling (11). En kontinuerlig eksponering af tumorvævet for kemoterapi kan opnås ved både i.v. eller intrahepatisk infusion på pumpe samt muligvis også ved peroral administration af 5FU som prodrug. Det er ligeledes veldokumenteret, at folininsyre (Leucovorin) har en biokemisk modulerende effekt på 5FU, som derved øger responsraten (12). Endelig forefindes der nu lovende nye stoffer (irinotecan og oxilaplatin), som ikke er krydsresistente til 5FU. Den optimale kemoterapi til avanceret kolorektal cancer vil derfor formentlig i fremtiden bestå af kombinationskemoterapi.

De væsentligste bivirkninger har hidtil især været stomatitis og diaré. Der er håb om, at disse bivirkninger kan reduceres væsentligt ved en række forebyggende eller understøttende forholdsregler.

Konklusion

Resultaterne fra den nu foreliggende metaundersøgelse er med til at fastlægge en ny standard for indikationen for anvendelse af kemoterapi til avanceret cancer.

Patienter med metastatisk eller inoperabel kolorektal cancer bør nu på linie med patienter med fx metastatisk cancer mammae eller småcellet lungecancer have tilbud om kemoterapi. Selv om kemoterapien sædvanligvis tåles med acceptable bivirkninger, er det dog ikke alle patienter, der tolererer denne behandling, og det er derfor nødvendigt med en individuel vurdering af patientens egnethed for kemoterapi (konkurrerende sygdom, vægttab, alder, funktionsniveau, tumorbyrde mfl.). Den positive udvikling af behandlingen af metastaserende kolorektal cancer er et resultat af talrige kliniske undersøgelser, og der vil fortsat være behov for klinisk kontrollerede undersøgelser, hvis denne udvikling skal fortsætte.

Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer

Best L, Simmonds P, Baughan C, Buchanan R, Davis C, Fentiman I, George S, Gosney M, Nortover J, William C

This review should be cited as: Best L, Simmonds P, Baughan C, Buchanan R, Davis C, Fentiman I, George S, Gosney M, Nortover J, William C. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer (Cochrane Review). In: the Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.

A substantive amendment to this systematic review was last made on 16 November 1999. Cochrane reviews are regulary checked and updated if necessary.

Background: Despite the increasing use of palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer, there remains uncertainty as to the true effectiveness of the intervention. This review was therefore undertaken to assess the available evidence for the benefit of palliative chemotherapy in this disease.

Objectives: To determine the benefits and harms of palliative chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic colorectal cancer. A secondary objective was to investigate outcomes for younger and elderly patients.

Search strategy: Trials were identified by computerised and hand searches of the literature, scanning references and contacting investigators.

Selection criteria: All randomised controlled trials of palliative chemotherapy compared with supportive care

alone in patients with advanced or metastatic colorectal cancer. Both randomised and non-randomised studies were considered when searching for data on quality of life, resource use and cost effectiveness of palliative chemotherapy.

Data collection and analysis: investigators from all eligible studies were asked to supply individual patient data. Meta-analysis was performed using both published data and individual patient data. Studies were grouped according to whether chemotherapy was administered regionally or systemically.

Main results: 13 randomised controlled trials representing a total of 1365 randomised patients met the inclusion criteria. Meta-analysis of a subset of trials that provided individual patient data demonstrated that palliative chemotherapy was associated with a 35% (95% CI 24% to 44%) reduction in the risk af death. This translates into an absolute improvement in survival of 16% at both 6 months and 12 months and an improvement in median survival of 3.7 months. The overall quality of evidence relating to treatment toxicity, symptom control and quality of life was poor.

Reviewers' conclusion: Chemotherapy is effective in prolonging time to disease progression and survival in patients with advanced colorectal cancer. The survival benefit may be underestimated by this meta-analysis, as a proportion of patients in the control arms of some trials received chemotherapy. No age related differences were found in the effectiveness of chemotherapy, but elderly patients were under represented in trials. Treatment toxicity and impact upon quality of life and symptom control have been inadequately assessed in the majority of trials and further research is needed to clarify the palliative benefit of chemotherapy.

Reprints: Torben Skovsgaard Jensen, onkologisk afdeling, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

Antaget den 10. januar 2001.

Amtssygehuset i Herlev, onkologisk afdeling.

Litteratur