Patogenese
Patofysiologien ved ITP er karakteriseret ved immunmedieret øget destruktion kombineret med utilstrækkelig produktion af trombocytter. Ætiologi(erne) er derimod ukendt(e). Øget trombocytdestruktion har længe været beskrevet som en vigtig del af patogenesen til ITP. De tilgrundliggende mekanismer involverer både et B-celle- og et T-celle-respons med produktion af autoantistoffer, proliferation af autoreaktive T-celler og hæmmet produktion af regulatoriske T-celler (Tregs) (Figur 1 ) [4, 5].
Inden for de seneste år er det blevet klart, at også en hæmmet produktion af trombocytter i knoglemarven spiller en væsentlig rolle i ITP's patogenese. I studier har man fundet morfologiske ændringer af megakaryocytterne hos ITP-patienter og et nedsat eller normalt niveau af hormonet trombopoietin (TPO), som er en vækstfaktor, der stimulerer megakaryocytopoiesen og binder til receptorer på megakaryocytter og trombocytter (Figur 1) [6]. Dette har været banebrydende for forståelsen af ITP og dannet baggrund for udvikling af helt nye behandlinger.
I det følgende beskrives autoantistoffer, T-celle-responser og den hæmmede trombopoiese, som alle er komponenter i det dysregulerede immunrespons, der ses ved ITP. Årtiers forskning har ikke kunnet vise, i hvilken gren af immunsystemet denne dysregulation initieres.
Autoantistoffer
Autoantistoffer rettet mod trombocytter har gennem mange år været en kendt og velbeskrevet mekanisme til trombocytdestruktionen ved ITP. En subpopulation af B-celle-kloner producerer autoantistoffer, der er rettet mod glykoproteiner (GP) på trombocyttens overflade, blandt andet GPIIb-IIIa, GPIb-IX og GPIa-IIa. Efter opsonisering med autoantistoffer fagocyteres trombocytten af makrofager i milt og lever (Figur 1 (1)).
Det er muligt at påvise autoantistoffer mod glykoproteiner på trombocyttens overflade hos 50-60% af patienterne [6], men metoder til påvisning af disse autoantistoffer er vanskelige at udføre og har aldrig vundet indpas i klinikken.
In vitro-studier har vist, at plasma fra ITP-patienter hæmmer megakaryocytproduktion og -modning, når det inkuberes med CD34+-celler fra raske personer. En lignende mekanisme gør sig formentlig gældende in vivo, og autoantistoffer synes således at være medansvarlige for den hæmmede produktion af trombocytter hos ITP-patienter (se afsnittet Hæmmet trombopoiese nedenfor) [7].
T-celle-responser
Aktivering af autoreaktive T-celler spiller også en rolle i udviklingen af ITP, og både T-hjælperceller (Th), cytotoksiske T-celler (Tc) og regulatoriske T-celler har betydning.
De seneste års forskning har vist, at T-celle-responset hos ITP-patienter er vægtet imod et Th-1-respons. Th1-celler er ansvarlige for den cellemedierede reaktion, som er involveret ved mange autoimmune sygdomme, hvorimod Th2-celler er involveret i antistofresponser - blandt andet dannelse af immunglobulin E (IgE) ved allergi. Ved Th1-responset ses en øget produktion af proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin (IL)-2 og interferon-γ (IFN-γ ), samt nedsat ekspression af anti-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-10, transforming growth factorβ (TGF-β ) og IL-4 [6, 8]. Der er holdepunkt for, at dette har betydning i patogenesen, da behandling med højdosisdexametason (DXM) af 52 patienter med ITP medførte samtidig trombocyttalsstigning og normalisering af IL-2 og IFN-γ samt en tilsvarende stigning i niveauet af antiinflammatoriske cytokiner [8]. Hos de 28 patienter, der efterfølgende oplevede tilbagefald af sygdommen, fandtes at cytokinkoncentrationer på relapse -tidspunktet svarede til udgangsværdierne [8].
Selv om cytokinprofiler blandt ITP-patienter er vægtet mod et cellemedieret Th1-respons, er der også Th-celler involveret i stimulering af autoantistofproducerende B-celler.
Trombocytfragmenter fra apoptotiske/fagocyterede celler præsenteres af dendritceller og makrofager via major histocompatibility complex (MHC)-klasse II-molekyler til Th-celler og binder til T-celle-receptor (TCR) på deres overflade. Herved stimuleres proliferation af autoreaktive T-celler samt produktion af blandt andet IL-2 og IFN-γ , som er involveret i stimulation af B-celle-differentiering og antistofproduktion (Figur 1 (2a)) [6, 9, 10].
En direkte T-cellemedieret cytolyse af trombocytter kan også spille en betydelig rolle i patogenesen til ITP, men de cytotoksiske T-cellers andel af patogenesen er generelt dårligere belyst end den autoantistofmedierede destruktion af blodpladerne (Figur 1 (2b)) [6].
Senest har der været tiltagende fokus på regulatoriske T-celler (Tregs), som har suppressorfunktion og således hæmmer det immunologiske respons, blandt andet ved produktion af de antiinflammatoriske cytokiner IL-10 og TGF-β (Figur 1 (2a)). De såkaldt naturlige Tregs findes som en undergruppe af CD25+CD4+-T-celler og er karakteriserede ved at udtrykke transkriptionsfaktoren Foxp3 samt CD25 i høje niveauer, hvilket gør det muligt at skelne Tregs fra andre aktiverede T-celler. Studier har vist en nedsat andel af Tregs hos patienter med ITP [11, 12]. Betydningen af disse celler er i særlig grad blevet understre get af, at der i to studier blev målt Tregs-niveauer før og efter behandling med henholdsvis glukokortikoid og rituximab. I begge tilfælde fandtes et nedsat antal Tregs ved diagnosetidspunktet og post-behandlingsniveauer svarende til raske kontroller. Studiernes resultater understreger, at en dysregulation af immunresponset er en vigtig patogenetisk mekanisme ved ITP [11, 12].
