Periodiske febersyndromer

Periodiske febersyndromer (PFS) tilhører gruppen af autoinflammatoriske sygdomme, som ofte klassificeres på baggrund af deres dominerende sygdomsmanifestation, f.eks. tilbagevendende feber. I denne artikel beskrives de hyppigste og bedst beskrevne PFS.

PFS er heterogene og formentlig genetisk betingede, om end definitive genetiske årsager ikke altid kan påvises. Sygdommene skyldes overvejende abnorm aktivering af det innate immunsystem. Immunaktivering medfører episoder med tilsyneladende uprovokeret inflammation med fravær af infektion, autoantistoffer eller autoreaktive T-lymfocytter [1]. Om end de specifikke genetiske årsager til PFS i stigende grad er kendt og nu relativt enkle at teste for, er de enkelte syndromer variable, og der er derfor bl.a. i Eurofever-samar-bejdet opstillet diagnostiske kriterier (Tabel 1) [2].

Fraset familiær middelhavsfeber (FMF) er de andre PFS, som bl.a. inkluderer tumornekrosefaktorassocieret periodisk feber (TRAPS), mevalonatkinasemangel (MKD)/hyperimmunglobulin D-syndrom (HIDS) og kryopyrinassocierede periodiske febersyndromer (CAPS) langt sjældnere med en incidens på højst 1:100.000 (Tabel 2). Herudover findes der en række andre autoinflammatoriske syndromer, og listen af disse udvides i takt med indførelsen af nye molekylærbiologiske teknikker til genetisk screening.

Periodisk feber,aftøs stomatitis, faryngitis og cervikal adenitis (PFAPA) kan være en differentialdiagnose, og da den er hyppigere end tidligere antaget, er den medtaget i denne oversigt.

FAMILIÆR MIDDELHAVSFEBER

FMF er det hyppigste hereditære febersyndrom. Sygdommen er hyppigst i visse etniske grupper ved det østlige Middelhav med prævalensrater op til 1:500-1.000, især blandt armenere, tyrkere, arabere og sefardiske jøder [3]. Globalt anslås det, at prævalensen er 130.000, og formodentligt lever der i Danmark 250-500 personer med FMF. Recidiverende feber og polyserositis er karakteristisk for FMF [1]. Typisk varer anfaldene 1-3 dage, med feber der kan ledsages af peritonitis (> 90%), pleuritis/perikarditis (45%) og erysipelaslignende udslæt (10-40%) [4]. Udslættet er associeret med monoartritis og typisk lokaliseret på underekstremiteterne. Symptomerne kan forveksles med akut abdomen og ligne appendicitis, kolecystitis eller nyresten [4]. Sjældne symptomer er polyarteritis nodosa-lignende vaskulitis, Schönlein-Henochs-lignende purpura, orkitis eller salpingitis og aseptisk meningitis [5]. Anfald kan udløses af fysiologisk og emotionel stress, f.eks. menstruation, kulde eller fysisk anstrengelse [5].

FMF debuterer hos 60% før femårsalderen og før 20-årsalderen hos 90%. Anfald ledsages i reglen af betydelig fase-reaktant-forhøjelse, og mellem anfald kan der ses biokemiske tegn til vedvarende inflammation. Sekundær amyloidose er den vigtigste komplikation i forbindelse med FMF. Proteinuri er suggestivt for renal amyloidose [4], der ubehandlet kan progrediere til nefrotisk syndrom og nyresvigt.

FMF skyldes hyppigst mutationer i Mediterranean fever-genet (MEFV) og nedarves oftest autosomalt recessivt, i mindre omfang autosomalt dominant, og der findes ikkehereditære tilfælde forårsaget af spontant opståede mutationer [6]. MEFV koder for proteinet pyrin (pyrin = feber på græsk). Pyrin fungerer som indirekte sensor af visse bakterielle toksiner gennem disses inaktivering af membrankomplekset RhoA. Inaktiverin-gen medfører aktivering af pyrininflammasomet med sekundær frigørelse af interleukin (IL)-1β (Figur 1). Pyrindefekter som følge af MEFV-mutationer medfører konstitutiv aktivering af pyrininflammasomet og fremkalder dermed den inflammatoriske fænotype [7]. FMF forbliver dog en klinisk diagnose, da der ses tilfælde med atypisk præsentation, fravær af FMF-associerede mutationer og/eller ikkeentydige genvarianter. De såkaldte Tel Hashomer-kriterier kan anvendes diagnostisk (Tabel 3) [8]. Ud over symptomer og genetiske fund kan respons på colchicinbehandling indgå som et vigtigt diagnostisk kriterie.

MEVALONATKINASEMANGEL-
HYPERIMMUNGLOBULIN D-SYNDROM

MKD er en sjælden autosomal recessiv sygdom, der skyldes mutationer i mevalonatkinase-genet (MVK), som medfører overproduktion af IL-1β. Graden af enzymdefekt bestemmer sværhedsgraden af sygdommen. MKD omfatter HIDS og den mere alvorlige variant
mevalonataciduri (MA).

HIDS debuterer oftest før toårsalderen. Feberanfaldene varer 3-7 dage med et interval på 4-6 uger, ofte ledsaget af persisterende fasereaktantforhøjelse. Anfaldene debuterer klassisk med høj feber i varierende grad, diarré, abdominale smerter, cervikal adenitis, mukokutane ulcerationer, artritis og hudforandringer [2]. Patienter, som har HIDS, har ingen symptomer imellem anfaldene, dog kan led- og hudsymptomer remittere langsomt [9]. MA-syndromet er langt sjældnere end HIDS og er karakteriseret ved dysmorfe træk, psykomotorisk retardering og progressiv cerebellær ataksi. På trods af persisterende forhøjet akut faserespons imellem MVK-anfaldene er amyloidose bemærkelsesværdigt sjældent (~ 3%). Fænotypisk blev HIDS oprindeligt defineret ud fra forhøjet serum-immunglobulin (Ig)D-niveau [10]. Imidlertid er forhøjelse af IgD-niveauet ikke specifikt for MVD, det kan være normalt (hos ca. 20%), og graden af forhøjelse er ikke relateret til sværhedsgraden. Diagnostisk foretrækkes genetisk undersøgelse for MKD-mutationer.

TUMORNEKROSEFAKTORASSOCIERET
PERIODISK FEBER

TRAPS er en sjælden, autosomal dominant sygdom [11], der i gennemsnit debuterer ved treårsalderen, men mange vil først blive diagnosticeret i teenagealderen eller som unge voksne, ovenikøbet er tilfælde med debut i 60-årsalderen beskrevet. TRAPS kan vise sig på mange forskellige måder. Symptomerne omfatter høj feber (40-41 °C), svære, lokaliserede myalgier, konjunktivitis, abdominalsmerter, pleuritis, perikarditis, artritis og periorbitalt ødem. Andre symptomer som myokarditis, faryngitis, stomatitis, sakroilitis, uveitis og iritis er beskrevet. Hududslæt, som oftest lokaliseret på underekstremiteterne, ses hos mere end 75%.

Anfaldene varer fra adskillige dage til uger, og de optræder ikke i faste intervaller. Hyppigst ses der som minimum 2-6 tilfælde pr. år. Sværhedsgraden og hyppigheden aftager ofte med alderen. Ved TRAPS ses leukocytose, akutfasereaktantforhøjelse, polyklonal immunglobulinforhøjelse og kronisk anæmi. Imellem feberanfaldene ses der ofte inflammationsforhøjelse, og der er risiko for sekundær amyloidose [11, 12].

TRAPS skyldes mutationer i TNFRSF1A, der koder for type 1-TNF-receptoren; over 60 mutationer i genet er beskrevet. Der findes lavpenetransvarianter, som er associeret med mildere symptomer, kortere anfald, lav risiko for amyloidose og atypiske manifestationer. Den øgede inflammation er forbundet med ændringer i TNF-α-signalering, men den eksakte patogenese er kompleks og endnu uafklaret.

KRYOPYRINASSOCIEREDE PERIODISKE FEBERSYNDROMER

CAPS er en sjælden og heterogen sygdomsgruppe, der er associeret med NLRP3-mutationer og øget IL-1-signalering. Tidligere blev kryoporinsyndromerne opdelt i tre separate sygdomme: familial cold autoinflammatory
syndrome (FCAS), Muckle-Wells syndrom (MWS) og chronic infantile neurological, cutaneous and articular syndrome/neonatal onset multisystem inflammatory disorder (NOMID). I 2001 opdagede man, at disse sygdomme var betinget af mutationer, der medfører gain of function i NLRP3, hvorefter syndromerne blev samlet som CAPS. Prævalensen er kun 1-3 pr. million. De hyppigste symptomer er feber, urtikarielt udslæt, neurosensorisk høretab, konjunktivitis og myoartralgier med udtalt forhøjelse af akutfasereaktanter [13]. Fænotypisk stiger graden af morbiditet og mortalitet fra FCAS til MWS og til NOMID.

CAPS-betinget inflammation medfører feber og organpåvirkning og kan ved persisterende inflammation medføre irreversibel organskade og amyloidose.

PERIODISK FEBER, AFTØS STOMATITIS,
FARYNGITIS OG CERVIKAL ADENITIS

PFAPA er et recidiverende febersyndrom, der oftest debuterer før seksårsalderen og remitterer ved puberteten, men det kan også ses blandt voksne [14, 15].

Ved PFAPA ses selvlimiterende feberepisoder hver 3.-8. uge. Pludseligt indsættende høj feber er klassisk og varer 3-6 dage i kombination med mindst et af de tre uspecifikke tegn: aftøs stomatitis, faryngitis eller cervikal adenitis. Andre symptomer er abdominalsmerter, myoartralgier og hovedpine. Ved anfald kan C-reaktivt protein-niveaet stige til over 50 mg/l, men normaliseres hurtigt imellem anfald, og imellem anfaldene er der ingen symptomer. Hos de fleste ophører PFAPA spontant i puberteten. Den estimerede incidens af PFAPA hos børn under fem år er 2,3 pr. 10.000 [16]. Et tidligere hovedkriterie for PFAPA var debut før femårsalderen. Man ved nu, at PFAPA kan debutere i voksenalderen. Detaljeret familieanamnese har vist hyppigere forekomst af PFAPA-lignende symptomer blandt førsteledsslægtninge end blandt øvrige slægtninge, men indtil videre kendes ingen specifikke genetiske årsager [17, 18].

HVORNÅR SKAL MAN HAVE MISTANKE
OM PERIODISKE FEBERSYNDROMER,
OG HVEM SKAL HENVISES?

Man bør få mistanke om PFS ved tilbagevendende febertilfælde uden påvisning af infektiøs årsag. Da diagnostik og behandling er udfordrende, bør udredning foregå i specialiseret pædiatrisk, reumatologisk eller
infektionsmedicinsk regi. Differentialdiagnoserne er mange, herunder malignitet (især lymfom), atypisk præsentation af autoimmun sygdom, primære immundefekter og usædvanlige infektioner.

GENETISKE ANALYSER

De autoinflammatoriske sygdomme er heterogene syndromer med mono- eller polygene årsager, hvor miljø og epigenetiske regulatorer ofte er afgørende for penetrans og fænotype [19]. Dette udfordrer tolkningen af genetiske test, især ved varianter med usikker klinisk signifikans og ved negative fund i genetiske standardundersøgelser, hvor kun enkelte eller dele af enkelte gener undersøges. Hos patienter med FMF findes ca. 75% af de kendte sygdomsfremkaldende varianter i en afgrænset del af de kodende regioner af MEFV og hos patienter med CAPS ca. 95 %. Praksis har derfor været at begrænse genetisk screening til visse genregioner med minimumskrav til genetisk screening ud fra internationale guidelines [20].

Next-generation sequencing (NGS) er ikke længere en kostbar analyse og kan nu forbedre genetisk screening. Ved mistanke om PFS kan man vha. NGS undersøge for flere sygdomsassocierede varianter (Tabel 2)
i flere kodende regioner. Vha. NGS kan man endvidere detektere somatiske eller mosaiske varianter, dvs. varianter, der kun forekommer i en afgrænset population af patientceller, og som derfor med stor sandsynlighed ikke detekteres med standardsekventering. Mosaik-varianter er således for nylig blevet påvist som årsag til bl.a. CAPS [21] og erhvervet FMF [22].

BEHANDLING

Ved PFS er det vigtigt at både behandle og forebygge anfald. Effektiv profylakse kan forhindre akutte anfald samt nedsætte inflammation imellem anfaldene og
dermed forhindre udvikling af sekundær amyloidose (Tabel 2).

Alle patienter med FMF skal, uanset anfaldshyppighed eller -sværhedsgrad, sættes i profylaktisk behandling med colchicin. Colchicin hæmmer neutrofil kemotaksi, adhæsion og migration og hæmmer aktivering af pyrininflammasomet. Colchicin er i reglen effektivt, men har utilstrækkelig effekt hos 5-10%, og få procent af patienterne har intolerans især pga. gastrointestinale bivirkninger [23, 24]. Colchicin kan anvendes til gravide og ammende [25]. Ved manglende respons
eller bivirkninger af colchicinbehandling er IL-1-hæmmere ofte effektive. Flere undersøgelser har nu vist, at anakinra og canakinumab nedsætter anfaldshyppigheden ved at regulere IL-1-signaleringen [23, 26, 27]. Der er ikke tilstrækkelige data til at kunne konkludere, at interleukin-1-hæmmer forebygger amyloidose, og derfor skal behandlingen kombineres med colchicin. Behandlingen af FMF-anfald er symptomatisk med antipyretika og analgetika. Anakinra er også effektiv imod anfald. Patienter, som har FMF og er under forebyggende behandling, bør monitorers og vurderes 1-2 gange årligt, især for proteinuri, nyrepåvirkning og colchicinbivirkninger. Genetisk familierådgiv-
ning tilrådes.

PFAPA er oftest en benign og selvlimiterende sygdom. Ved svære symptomer giver prednisolon markant og hurtig effekt, og respons på prednisolon støtter diagnosen. I mindre, randomiserede undersøgelser er der fundet signifikant effekt af tonsillektomi hos børn [28], mens tonsillektomi ofte er ineffektivt hos voksne [29]. Colchicin, TNF- eller IL-1-hæmmere som f.eks. anakinra har effekt ved svære PFAPA-tilfælde.

Ved de øvrige febersyndromer vil biologisk behandling i form af IL-1-hæmmere og/eller TNF-α-hæmmere ofte have profylaktisk effekt.

KONKLUSION

Hos personer, specielt børn eller unge, som har tilbagevendende episodiske feberanfald, der er ledsaget af forhøjede inflammationsparametre, og hvor der ikke kan påvises bakteriel eller viral infektion, skal periodisk
febersyndrom være en differentialdiagnose. Etnisk
baggrund fra Middelhavsområdet vil støtte FMF-mistanken. Disse patienter kan henvises til nærmere udredning i enten pædiatrisk, reumatologisk eller infektionsmedicinsk regi afhængigt af alder.

Korrespondance: Sussi Bagge Mortensen.
E-mail: sussi.bagge.mortensen@rsyd.dk

Antaget: 25. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. maj 2018

Interessekonflikter: ingen. Interessekonflikter: