Perioperativ kemoterapi ved operabel brystkræft

Brystkræft er den hyppigste kræftsygdom blandt danske kvinder, og i 2001 fik godt 4.000 kvinder påvist sygdommen, mens 1.333 døde af den.

Postoperativ (adjuverende) kemoterapi fører hos patienter med nydiagnosticeret og operabel brystkræft til en bedre overlevelse og færre recidiver [1]. Præoperativ (neoadjuverende) kemoterapi blev oprindelig introduceret til patienter med inoperabel brystkræft, hvor målet var at opnå tumorskrumpning og dermed gøre patienterne operable. Effekten af præoperativ kemoterapi var slående, og ud over en bedre lokal sygdomskontrol førte præoperativ kemoterapi også til en ca. 25% bedre overlevelse efter ti år [2]. Præoperativ kemoterapi er derfor i dag standardbehandling for lokalt fremskreden og inflammatorisk brystkræft. Bonadonna introducerede den præoperative kemoterapi til kvinder med operabel brystkræft for at muliggøre en brystbevarende operation (BCS) hos dem, der ellers alene var egnede til mastektomi [3]. Siden er præ- og postoperativ kemoterapi blevet sammenlignet i flere randomiserede forsøg med patienter med operabel brystkræft, men ingen af forsøgene har haft en tilstrækkelig størrelse til at afklare, om overlevelsen er den samme. I en systematisk litteraturgennemgang publiceret i 2005 [4] påviste man dog samme overlevelse efter præ- som postoperativ kemoterapi.

Cochrane-metaanalysen

Den aktuelle Cochrane-metaanalyse [5] har til formål at vurdere effekten af præoperativ kemoterapi sammenlignet med postoperativ kemoterapi hos kvinder med operabel brystkræft.

Ved to litteratursøgninger i et Cochrane-register suppleret med søgninger i litteraturlisterne fra tre oversigtsartikler [6-8] blev der fundet 19 studier. Efterfølgende blev fem forsøg udelukket, fordi der var uklarheder om databehandlingen, randomiseringen var mangelfuld, forfatterne ikke responderede på henvendelser om databehandling, rapporten omhandlede et delstudie, eller deltagerne i forsøget havde lokalt fremskreden brystkræft.

De 14 forsøg, der blev medtaget i opgørelsen, omfattede i alt 5.500 kvinder, hvoraf 2.752 fik præoperativ kemoterapi, og 2.748 fik postoperativ kemoterapi.

Forsøgene blev delt i to grupper. I den ene sammenlignede man præoperativ kontra postoperativ kemoterapi, og i den anden sammenlignede man præ- og postoperativ kemoterapi kontra postoperativ kemoterapi. Det primære effektmål var overlevelse. Hazard-ratio (HR) blev enten aflæst på de publicerede Kaplan-Meier-kurver eller beregnet indirekte, og der blev anvendt såvel publicerede som ikkepublicerede data fra forsøgene.

Resultater

Metaanalysen viste ikke nogen statistisk signifikant forskel i overlevelse (HR: 0,98, 95% sikkerhedsinterval (SI): 0,87-1,09) eller i sygdomsfri overlevelse (HR: 0,97, 95% SI: 0,89-1,07) ved anvendelse af præoperativ kemoterapi sammenlignet med anvendelse af postoperativ kemoterapi. Der var derimod en statistisk signifikant forskel på tid til lokoregionalt recidiv til fordel for postoperativ kemoterapi (HR: 1,21, 95% SI: 1,02-1,43). Denne forskel syntes dog at være afhængig af den lokoregionale behandling, og der var ingen signifikant forskel mellem præ- og postoperativ kemoterapi (HR: 1,12, 95% SI: 0,92-1,37) så længe kirurgi var inkluderet i behandlingen, også selv om der var totalt tumorsvind.

Der var stor variation i komplet klinisk respons (0-64,7%) partiel respons (11,1-83,3%) og komplet patologisk respons (pCR) (4,0-29,2%) efter præoperativ kemoterapi. Kvinder, der opnåede pCR, havde en længere overlevelse (HR: 0,48, 95% SI: 0,33-0,69) og sygdomsfri overlevelse (HR: 0,48, 95% SI: 0,37-0,63) end kvinder, der havde restsygdom. Præoperativ kemoterapi var forbundet med færre bivirkninger.

Cochrane-analysens forfattere konkluderede, at præoperativ kemoterapi er velegnet til kvinder med operabel brystkræft, når formålet er tumorskrumpning med henblik på et mindre kirurgisk indgreb, evaluering af kemosensitivitet eller translational forskning. Dog bør den potentielt øgede risiko for lokoregionalt recidiv overvejes og diskuteres med patienten.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Ved at kombinere resultaterne af de publicerede forsøg opnår man i metaanalysen en rimelig statistisk styrke, der giver grundlag for evidensbaserede retningslinjer på området. Metaanalysen har dog flere metodologiske svagheder, især fordi den ikke er baseret på individuelle patientdata, men man i stedet har anvendt de publicerede data. En metaanalyse bør ideelt set indeholde alle randomiserede forsøg, men ved søgning i andre databaser er det lykkedes at finde yderligere 11 forsøg med ca. 2.500 patienter, og det skal sættes i relation til, at Cochrane-analysen kun er baseret på 5.500 patienter. Forsøgene er af forholdsvis ældre dato (gennemført i perioden 1985-1999), og der er anvendt forskellige behandlingsregimener.

Standarden af den kirurgiske behandling er ikke velbeskrevet, og det er derfor ikke muligt at vurdere en evt. sammenhæng mellem det kirurgiske indgrebs mikroradikalitet og risikoen for lokoregionalt recidiv. I fem forsøg tilsigtede man, at patienterne fik en ensartet lokoregional behandling, mens omfanget af den lokoregionale behandling i de øvrige forsøg blev modificeret på baggrund af den præoperative behandlingseffekt.

Diskussion

Præoperativ kemoterapi til operabel brystkræft betragtes nu som standardbehandling i Danmark og har været anbefalet af Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) siden 2005. Cochrane-analysen støtter denne anbefaling.

Præoperativ behandling giver mulighed for løbende at vurdere effekten af kemoterapien, og såfremt denne er uvirksom, kan behandlingen stoppes, unødig toksicitet kan forhindres, og skift til en anden og potentielt virksom behandling kan blive mulig.

DBCG har udarbejdet detaljerede retningslinjer for diagnostik og behandling af brystkræft, og præoperativ behandling bør ikke føre til afvigelser fra DBCG's retningslinjer for kirurgi og strålebehandling. Disse retningslinjer er uafhængige af respons på den præoperative behandling. I tillæg anbefales det, at tumor markeres, og at aksilstatus evalueres forud for den præoperative behandling.

Forsøgene, der indgår i Cochrane-analysen, er gennemført fra 1985 til 1999, og kemoterapien, der blev anvendt i den periode, er nu erstattet af nye regimener. Som standardbehandling anbefales det i dag at bruge et regimen, der indeholder både et taksan og et antracyklin, og denne anbefaling er uafhængig af, om kemoterapien anvendes før eller efter en operation.

Mange spørgsmål vedrørende præoperativ behandling er endnu ikke besvaret. Det er således ikke afklaret, hvilken form for kemoterapi der er mest effektiv, eller om overlevelsen forbedres, hvis der anvendes regimener, der fører til et større tumorsvind. Det er heller ikke afklaret, om præoperativ kemoterapi kan erstattes af endokrin terapi hos patienter med hormonreceptorpositive tumorer.

Præoperativ behand ling af patienter med brystkræft giver helt specielle muligheder for translational forskning. Afhængigt af effekten kan behandlingen målrettes, hvorved patienterne kan opnå en bedre effekt og samtidig undgå bivirknin-ger fra en uvirksom behandling. Man har tidligere identificeret prognostiske og prædiktive markører (TOP2A og HER2 ) for patienter med brystkræft, og dette har ledt til en mere specifik behandling [9, 10]. Der er dog et stort behov for yderligere at individualisere behandlingen af brystkræft.

Korrespondance: Mogens Bernsdorf Petersen, Onkologisk Klinik 5073, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: mogens.b.petersen@rh.regionh.dk

Antaget: 14. maj 2008

Interessekonflikter: Ingen