Perkutan koronar intervention hos patienter med diabetes mellitus

Diabetespatienter med iskæmisk hjertesygdom udvikler hyppigere restenose efter perkutan koronar intervention end ikkediabetikere. Koronar stentbehandling medfører nogen reduktion af restenosehyppigheden. Da restenosen hos diabetikere overvejende skyldes intimal hyperplasi, er effekten ikke overbevisende, og diabetikere har fortsat øget morbiditet og mortalitet sammenlignet med ikkediabetikere. Mekanismen er ukendt, men kan skyldes de metaboliske abnormiteter, der er karakteristiske for diabetes mellitus. Randomiserede prospektive studier, der sammenligner perkutan koronar intervention, stent og glykoprotein IIb/IIIa-receptor-antagonist-behandling med koronar arteriebypasskirurgi hos diabetikere foreligger endnu ikke. Indtil disse foreligger, bør man generelt tilbyde koronar arteriebypasskirurgi frem for perkutan koronar intervention til diabetikere med flerkarssygdom, når anvendelse af a. mammaria interna-graft til LAD (den venstre koronararterie) er mulig.

I Danmark er der ca. 125.000 diabetikere, hvoraf 90% har type 2-diabetes. Antallet forventes at fordobles over de næste ti år. Diabetes mellitus er en betydelig risikofaktor for, at patienterne får aterosklerotisk hjertesygdom. Diabetikere har mere udbredt og mere kompleks koronarsygdom end ikkediabetikere. Perkutan koronar interventionsbehandling (PCI) af patienter med koronararteriesygdom har opnået stor udbredelse siden introduktionen i 1977 (1). PCI-teknikken er raffineret til at omfatte koronar stentbehandling, aterektomi, laseråbning okkluderede kar etc. Det er velkendt, at diabetes er en betydende risikofaktor for udvikling af komplikationer og senfølger efter PCI, herunder restenose og mortalitet også efter indførelse af stentbehandling.

I Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI)-undersøgelsen, en randomiseret undersøgelse, der sammenlignede effekten af simpel ballon-PCI med CABG (coronary artery by-pass grafting ) til patienter med flerkarsygdom, var den eneste forskel i en undergruppeanalyse en signifikant højere mortalitet hos de PCI- end hos de CABG-behandlede diabetikere efter fem års opfølgning (2). Dette medførte, at den amerikanske sundhedsstyrelse (NIH) i 1997 tilrådede tilbageholdenhed med PCI-behandling af diabetikere med flerkarsygdom (3). I denne oversigt gennemgås den aktuelle viden inden for emnet.

Metoder

Litteraturgennemgangen er baseret på PubMed-databasen (www.ncbi.nlm.nih.gov), og følgende MESH-søgetermer er anvendt: atherosclerosis, coronary disease, angioplasty, coronary artery bypass grafting, myocardial revascularisation, coronary restenosis, diabetesmellitus og stents .

Referencerne er udvalgt i henhold til medicinsk teknologivurdering (MTV)-kriterier. Inklusionskriterierne var: større kliniske studier, registerundersøgelser, kontrollerede kliniske studier, randomiserede kliniske studier, samt subgruppeanalyser.

Eksklusionskriterierne var: studier, hvor diabetesgruppen er dårligt defineret, samt studier, der udelukkende omhandler ikkediabetikere.

Mulige patofysiologiske mekanismer
med betydning for at type 2-diabetikere
får restenose og komplikationer efter PCI

Diabetikeres trombocytter har en forøget spontan tendens til at være adhæsive og aggregable og er aktiverede også uden tilstedeværende karsygdom (4). Antallet af glykoprotein IIb/IIIa-receptorer er opreguleret. Et øget antal glykoprotein IIb/IIIa-receptorer er en uafhængig prædiktor for stenttromboser (5). Koagulationskaskaden synes at være forskubbet mod øget protrombotisk aktivitet med forhøjet faktor VII og anti-trombin III (6, 7). Samlet er risikoen for koronar trombose øget.

Hyperglykæmi og hyperinsulinæmi accelererer koronar aterosklerose og restenose. Mekanismerne er flere, og omfatter endoteldysfunktion, øget trombocytaktivering, øget protrombinaktivitet og øget vækstfaktorproduktion. Alle medvirker til sygdomsprogression. Den øgede hyppighed af restenose hos diabetikere efter PCI omfatter antagelig samme mekanismer. Optimal glykæmisk kontrol menes at nedregulere disse protrombotiske og stenosedisponerende faktorer (8).

Forhøjede værdier af vækstfaktorerne trombocytderiveret vækstfaktor (PDGF) og insulinlignende vækstfaktor (IGF) hos diabetikere medvirker til glat muskel-celle-transformation og øget restenosehyppighed (9). Kendte risikofaktorer for at patienterne får restenose efter PCI er vist i Tabel 1 .

Restenose er et reaktivt respons på mekanisk instrumentering af karret. Den udvikler sig op til seks måneder efter den intrakoronare intervention (Fig. 1 ). Restenoseudvikling omfatter et elastisk recoil (12), intimal glat muskel-celle-hyperplasi, såkaldt neointimadannelse og/eller vaskulær remodellering med karskrumpning, muligvis forårsaget af adventitielle forandringer (Fig. 2 ). Anvendelse af koronare stenter forebygger elastisk recoil, men disponerer også til øget neointimadannelse.

PCI-behandling ved diabetes

Flere studier tyder på, at koronar stentning reducerer risikoen for restenose sammenlignet med simpel PCI (13, 14), men der er stadig selv med stentbehandling en tendens til, at diabetikere har en større restenosehyppighed end ikkediabetikere. De foreliggende undersøgelser stammer fra populationsstudier, undergruppeanalyser og fra ikkerandomiserede undersøgelser (Tabel 2 ). Restenoseraten for diabetikere angives i de forskellige studier til at være mellem 35% og 72% ved simpel PCI (15, 16, 20, 22-24, 25). Van Belle et al undersøgte 485 PCI-behandlede diabetikere angiografisk seks måneder efter behandlingen og fandt omtrent dobbelt så mange tilfælde af restenose i diabetesgruppen som i ikkediabetesgruppen (17). Kastrati et al konkluderede i en undersøgelse af 1.349 patienter, at prædiktorer for restenose var: diabetes mellitus (OR 1,86), multiple stenter (OR 1,81) samt minimal lumendiameter <3 mm (OR 1,81) (19).

I den store EMORY-registerundersøgelse med 10.433 patienter, heraf 1.133 diabetikere (26), havde diabetikerne en højere risiko for infarkt og et større revaskulariseringsbehov (diabetikere 43%, ikkediabetikere 32% p<0,0001) efter fem års followup. Undersøgelsen omfattede ikke angiografisk kontrol, men kliniske effektmål. Der er kun få studier om PCI i kombination med stenter, og de er ikke konklusive (Tabel 2).

Siden 1995 er abciximab blevet anvendt som trombocytinhibitor til blokering af glykoprotein IIb/IIIa-receptoren. Gives dette i kombination med stentanlæggelse, synes restenoseraten efter PCI at blive reduceret, hvilket bekræftedes i EPISTENT-studiet (akut PCI), hvor man fandt et lavere antal restenoser hos stent- + abciximabbehandlede patienter end hos patienter, der var blevet behandlet med simpel PCI med eller uden abciximab. Undergruppeanalyser viste, at diabetikerne havde den største gevinst ved behandling med abciximab + stent (27, 28).

PCI versus CABG

I en række større kliniske undersøgelser har man sammenlignet revaskularisering med CABG og PCI. BARI-undersøgelsen viste ingen mortalitetsforskel mellem PCI og CABG hos ikkediabetikere, hvorimod en undergruppeanalyse viste, at diabetikere havde en signifikant større mortalitetsreduktion efter CABG-behandling end efter PCI-behandling (5,8% versus 20,6%, p=0,0003) (2), når der blev anvendt en LIMA-graft til LAD (a. mammaria interna-graft til den venstre koronararterie). CABRI-undersøgelsen, en randomiseret multicenterundersøgelse der sammenlignede CABG med PCI, viste det samme som BARI-undersøgelsen. I ARTS-studiet, en randomiseret klinisk undersøgelse der sammenlignede CABG med PCI/stent hos patienter med flerkarsygdom, konkluderedes det, at man hyppigere opnåede komplet revaskularisation hos de patienter, der gennemgik CABG, end hos de PCI-behandlede. Et år efter CABG var der ingen signifikant forskel på overlevelsen af kirurgisk behandlede patienter med komplet revaskularisation versus inkomplet revaskularisation, mens patienter randomiseret til PCI med stent, der var inkomplet revaskulariseret, havde større behov for efterfølgende bypasskirurgi (29). Såvel BARI- som CABRI-undersøgelserne viste, at diabetikere, der var behandlet med perorale antidiabetika eller insulin, havde højere mortalitet efter PCI end patienter, der var behandlet med CABG. Endelig havde CABG-behandlede diabetikere mindre angina pectoris end de PCI-behandlede. I et andet studie har man vist, at tidligere CABG beskytter diabetikere mod akut myokardieinfarkt (30). O'Keefe et al undersøgte 1.938 diabetikere, der enten blev CABG- eller PCI-behandlet. Efter en followuptid på 4,6-6,6 år konkluderede man, at CABG-behandlede diabetikere havde en signifikant reduceret dødelighed i forhold til PCI-behandlede (6% versus 46%), og at diabetikere i peroral antidiabetisk behandling klarede sig bedre end kostbehandlede, som formentlig var underbehandlede, og insulinbehandlede, der formentlig havde haft diabetes i længere tid. Den vigtigste uafhængige prædiktor for en dårligere prognose efter PCI var inkomplet revaskularisation og behandling med sulfonylurinstoffer, mens CABG med anvendelse af en mammariagraft øgede overlevelsen (31).

Diskussion og perspektiver

Diabetikere har fortsat en højere risiko for restenose efter PCI end ikkediabetikere. Forholdene er ikke sufficient belyst. De fleste studier er registerundersøgelser, mens de få prospektive studier, der foreligger, er undergruppeanalyser af randomiserede undersøgelser, som ikke er designet til at afklare forholdene hos diabetikere. Blandt erkendte risikofaktorer for restenose, synes diabetes at være den eneste ikkeprocedurerelaterede risikofaktor, med samme styrke som velkendte procedurerelaterede faktorer som multiple stentbehandlinger, kardiameter <3 mm efter proceduren og stentlængde (19, 32).

Vi afventer derfor resultaterne af dels den svenske IDA-undersøgelse, en undersøgelse af stram metabolisk kontrol med langtidsinsulinbehandling ved elektiv PCI-behandling; dels resultatet af BARI 2-undersøgelsen hvor CABG sammenlignes med PCI- og stentbehandling hos diabetikere kombineret med forbedret glykæmisk kontrol og lipidkontrol, der er vist at reducere fremtidige kardiovaskulære begivenheder.

Siden BARI-undersøgelsen blev afsluttet, anvendes koronar stentbehandling i over 75% af procedurerne. Glykoprotein IIb/IIIa-receptor-antagonister anvendes ligeledes i stigende omfang især ved komplicerede procedurer. På trods af dette har diabetikere stadig større forekomst af restenose end ikkediabetikere. Nye metoder til reduktion af restenoseforekomsten er under udvikling. Endovaskulær ioniserende stråleterapi (brakyterapi) synes at være et behandlingstilbud ved restenose, især ved in-stent-restenoser (33). Ligeledes er cytostatikabeklædte stenter under udvikling med meget lovende resultater. I et studie var restenoseraten 0%, også i diabetesgruppen (34). Hvorvidt denne behandling generelt er effektiv hos diabetikere er ukendt.

For diabetespatienter med flerkarsygdom anbefales det, indtil randomiserede prospektive undersøgelser foreligger, at vurdere patienterne individuelt og primært tilbyde CABG frem for PCI, når LIMA-graft kan anvendes til LAD.

Hanne Maare Søndergaard, kardiologisk afdeling B, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N.
E-mail: hanne.sondergaard@dadlnet.dk

Antaget den 25. juli 2002.

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, kardiologisk afdeling B.

1. Gruntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979; 301: 61-8.
2. The BARI Investigators. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1997; 96: 1761-9.
3. Kip KE, Faxon DP, Detre KM et al. Coronary angioplasty in diabetic patients. The National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1996; 94: 1818-25.
4. Knobler H, Savion N, Shenkman B et al. S hear-induced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients. Thromb Res 1998; 90: 181-90.
5. Silva JA, Ramee SR, White CJ et al. Primary stenting in acute myocardial infarction: influence of diabetes mellitus in angiographic results and clinical outcome. Am Heart J 1999; 138: 446-55.
6. O'Neill WW. Multivessel balloon angioplasty should be abandoned in diabetic patients! J Am Coll Cardiol 1998; 31: 20-2.
7. Calles-Escandon J, Mirza SA, Sobel BE et al. Induction of hyperinsulinemia combined with hyperglycemia and hypertriglyceridemia increases plasminogen activator inhibitor 1 in blood in normal human subjects. Diabetes 1998; 47: 290-3.
8. Malmberg K, Ryden L, Efendic S et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 57-65.
9. Assoian RK, Grotendorst GR, Miller DM et al. Cellular transformation by coordinated action of three peptide growth factors from human platelets. Nature 1984; 309: 804-6.
10. Casscells W, Lappi DA, Olwin BB et al. Elimination of smooth muscle cells in experimental restenosis: targeting of fibroblast growth factor receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 7159-63.
11. Anderson HV. Restenosis after coronary angioplasty. Dis Mon 1993; 39: 613-70.
12. Waller BF, Pinkerton CA. "Cutters, scoopers, shavers and scrapers": the importance of atherectomy devices and clinical relevance of tissue removed. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 426-8.
13. Altmann DB, Racz M, Battleman DS et al. Reduction in angioplasty complications after the introduction of coronary stents: results from a consecutive series of 2242 patients. Am Heart J 1996; 132: 503-7.
14. Ellis SG, Savage M, Fischman D et al. Restenosis after placement of Palmaz-Schatz stents in native coronary arteries. Circulation 1992; 86: 1836-44.
15. Weintraub WS, Kosinski AS, Brown CL et al. Can restenosis after coronary angioplasty be predicted from clinical variables? J Am Coll Cardiol 1993; 21: 6-14.
16. Levine GN, Jacobs AK, Keeler GP et al. Impact of diabetes mellitus on percutaneous revascularization (CAVEAT-I). CAVEAT-I Investigators. Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy Trial. Am J Cardiol 1997; 79: 748-55.
17. Van Belle E, Abolmaali K, Bauters C et al. Restenosis, late vessel occlusion and left ventricular function six months after balloon angioplasty in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 476-85.
18. Carrozza JPJ, Kuntz RE, Fishman RF et al. Restenosis after arterial injury caused by coronary stenting in patients with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993; 118: 344-9.
19. Kastrati A, Schomig A, Elezi S et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1428-36.
20. Van Belle E, Bauters C, Hubert E et al. Restenosis rates in diabetic patients: a comparison of coronary stenting and balloon angioplasty in native coronary vessels. Circulation 1997; 96: 1454-60.
21. Lau KW, Ding ZP, Johan A et al. Midterm angiographic outcome of single-vessel intracoronary stent placement in diabetic versus nondiabetic patients: a matched comparative study. Am Heart J 1998; 136: 150-5.
22. Holmes DRJ, Vlietstra RE, Smith HC et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA): a report from the PTCA Registry of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Am J Cardiol 1984; 53: 77C-81C.
23. Ellis SG, Roubin GS, King SB et al. Importance of stenosis morphology in the estimation of restenosis risk after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1989; 63: 30-4.
24. Macdonald RG, Henderson MA, Hirshfeld JWJ et al. Patient-related variables and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty - a report from the M-HEART Group. Am J Cardiol 1990; 66: 926-31.
25. Le Feuvre C, Bonan R, Lesperance J et al. Predictive factors of restenosis after multivessel percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1994; 73: 840-4.
26. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SP et al. Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1995; 91: 979-89.
27. Topol EJ, Mark DB, Lincoff AM et al. Outcomes at 1 year and economic implications of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade in patients undergoing coronary stenting: results from a multicentre randomised trial. EPISTENT Investigators. Lancet 1999; 354: 2019-24.
28. Marso SP, Lincoff AM, Ellis SG et al. Optimizing the percutaneous interventional outcomes for patients with diabetes mellitus: results of the EPISTENT (Evaluation of platelet IIb/IIIa inhibitor for stenting trial) diabetic substudy. Circulation 1999; 100: 2477-84.
29. Van den Brand MJ, Rensing BJ, Morel MM et al. The effect of completeness of revascularization on event-free survival at one year in the arts trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 559-64.
30. Detre KM, Lombardero MS, Brooks MM et al. The effect of previous coronary-artery bypass surgery on the prognosis of patients with diabetes who have acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 342: 989-97.
31. O'Keefe JH, Blackstone EH, Sergeant P et al. The optimal mode of coronary revascularization for diabetics. A risk-adjusted long-term study comparing coronary angioplasty and coronary bypass surgery. Eur Heart J 1998; 19: 1696-703.
32. Lee SG, Lee CW, Hong MK et al. Predictors of diffuse-type in-stent restenosis after coronary stent implantation. Catheter Cardiovasc Interv 1999; 47: 406-9.
33. Teirstein PS, Massullo V, Jani S et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial. Circulation 2000; 101: 360-5.
34. Rensing BJ, Vos J, Smits PC et al. Coronary restenosis elimination with a sirolimus eluting stent; first European human experience with 6-month angiographic and intravascular ultrasonic follow-up. Eur Heart J 2001; 22: 2125-30.