Personlighedstest og prædiktion af antidepressiv behandlingseffekt ved psykisk sygdom

Introduktion: Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)-projektet viste, at standardbehandling med citalopram fører til 36,8% remission hos svært depressive patienter. Supplement med eller skift til kognitiv terapi øgede remissionsraten væsentligt. Det ville være ønskeligt på forhånd at kunne identificere de patienter, hos hvilke supplerende behandlingstilbud er en særlig fordel.

Materiale og metoder: Svar på spørgsmål om personlighedstræk ( Temperament and Character Inventory (TCI)) blev opnået fra en blandet gruppe indlagte og ambulante danske psykiatriske patienter (n = 63) sammen med svar på spørgsmål om livskvalitet og depressionsgrad ( Major Depression Inventory (MDI)). De hospitaliserede patienter svarede igen på MDI ved udskrivning. Ved konfirmatorisk faktoranalyse kunne kvaliteten af personlighedsspørgsmålene vurderes med hensyn til deres information om bagvedliggende kategorier og dimensioner.

Resultater: En del af spørgsmålene havde lav kvalitet og kunne undværes i patientgruppen. Den reviderede personlighedsprofil viste, at patienter med en højere scoring for harm avoidance fik en højere depressionsscoring ved udskrivning eller i ambulant regi.

Konklusion: TCI-screeningen afgrænser en gruppe patienter med særlig risiko for at få en mangelfuld antidepressiv behandlingseffekt. Det kunne overvejes at tilbyde dem supplerende intervention ud over psykofarmakologisk behandling, f.eks. kognitiv terapi.

Gennem flere år har vi anvendt Temperament and Character Inventory (TCI) som en del af undersøgelsesprogrammet for indlagte patienter, herunder mange med terapiresistent depression. I den aktuelle undersøgelse deltog en blandet gruppe af danske psykiatriske patienter. Formålet er dels at vurdere TCI-skalaens psykometriske værdi, dels at vurdere om TCI kan hjælpe med at udpege patienter, som i særlig grad har brug for en kombineret antidepressiv medikamentel og psykoterapeutisk behandling. Disse bestræbelser udspringer af den konsensus, der er på området om, at forekomst af personlighedsforstyr-relser giver et vanskeligere behandlingsforløb. Personlighedsforstyrrelse opfattes som en sårbarhedssøgende faktor i samspillet med de øvrige neurobiologiske faktorer, som er baggrunden for depressive reaktioner.

TCI (Version 9 - oversat til dansk af Niels Strandbygaard og Hans Henrik Jensen ) er et selvadministreret spørgeskema til kvantificering af personlighedskategorier og dimensioner, der er udviklet ud fra Cloningers biosociale teori [1]. Undersøgelser har vist, at der er god overensstemmelse mellem denne teori og målemetode og den amerikanske kategorielle personlighedsdiagnostik (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM)-IIIR), som i nogen grad ligner de diagnostiske kriterier, som anvendes i Danmark (International Classification of Diseases (ICD)-10) [2]. 226 TCI-items kunne grupperes i 25 kategorier og herefter samles i fire dimensioner om temperament og tre dimensioner om karakter. Undersøgelsespersonerne svarer ja eller nej til udsagnene i spørgeskemaet.

Metoden gør det muligt at inddrage en persons egne vurderinger ved undersøgelse af personlighedsstruktur. Temperamentsdimensionerne er novelty -seeking (NS), harm avoidance (HA), reward dependence (RD) og persistence (P). Karakterdimensionerne er self directedness (SD), cooperation (C) og self transcendence (ST). Ved undersøgelse af patienter med depression har der været forskellige resultater med hensyn til metodens afhængighed af personens aktuelle kliniske tilstand.

Der er foretaget flere undersøgelser af, om TCI kunne anvendes til prædiktion af effekt af antidepressiv behandling.

Smith undersøgte 52 yngre patienter i neutral fase af recidiverende depression. De scorede højere end raske kontrolpersoner på HA og lavere på SD. Scarring effect - og trait marker -hypoteserne anføres som konkurrerende faktorer [3].

I en undersøgelse [4] af Mulder fandtes hos 175 deprimerede ambulante patienter, at høj HA-scoring og skizoide træk ved baseline var associeret med et dårligt behandlingsresultat.

Hirano [5] undersøgte TCI ved baseline og efter 16 ugers antidepressiv behandling. Depressions-graden var positivt korreleret med HA og negativt med SD og C ved baseline. Efter 16 uger normaliseredes scoringen i disse personlighedsdimensioner for de patienter, der havde god behandlingseffekt, men ikke for dem med dårlig behandlingseffekt. De øvrige personlighedsdimensioner ændrede sig ikke signifikant i nogen af grupperne.

Cloninger et al [6] har selv undersøgt 631 personer i en ikkeklinisk normalgruppe med et års mellemrum. Ved regressionsanalyse kunne det vises, at den i gruppen forekommende grad af depressiv symptomatologi kunne henføres til høj HA-scoring og lav SD-scoring både ved første undersøgelse og et år efter.

I en helt aktuel metaanalyse [7] opsummeres betydningen generelt af komorbid personlighedsforstyrrelse hos depressive patienter og opgør denne til en fordobling af risikoen for dårlig effekt af behandling.

I Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)-projektet [8], undersøgtes resultatet af alternative interventioner ved behandlingsresistens med citalopram hos svært deprimerede patienter. Efterfølgende supplement med kognitiv terapi gav remission hos 30,8% af de patienter, der tog imod dette. Skift til kognitiv terapi alene resulterede i 30,6% remission.

Materiale og metoder

Patientgruppen bestod af 46 kvinder og 17 mænd, der var indlagt på psykiatrisk afdeling eller i behandling i distriktspsykiatrien (24 patienter). Patienterne indgik i undersøgelsen, når det blev fundet relevant at foretage en vurdering af personlighedsfaktorer, og nå r de skønnedes i stand til at svare på de anvendte spørgeskemaer. Eksklusionskriterier var demens, ubehandlet psykose, alder uden for intervallet 18-85 år. Til vurdering af trivsel, livskvalitet og depressionsgrad anvendtes World Health Organizations (WHO's) trivselsindekser (WHO-5) [9] og WHO's Major Depression Inventory (MDI) [10]. Data blev behandlet i SPSS. Der indgik ud over det anførte også oplysning om indlæggelsestid for den aktuelle indlæggelse og om den vigtigste psykofarmakologiske behandling (i artiklen defineret som den optimerede behandling for den enkelte patient) samt alle items fra TCI (226 items). De ambulante patienter svarede kun en gang på WHO-5 og MDI. Ved konfirmatorisk faktoranalyse undersøgtes relationen mellem de enkelte items i TCI og de af forfatterne heraf udpegede kategorier og dimensioner.

Etik og lovgivning

Patienterne blev mundtligt og skriftligt informeret om undersøgelsen med understregning af, at det var frivilligt, om de ville deltage, og med løfte om anonymitet.

Statistik

Modellerne blev valideret ved konfirmatorisk faktoranalyse, i hvilken items antages at være genereret af en bagvedliggende latent variabel.

I det følgende vil vi betegne spørgsmål i som variablen Ti med værdierne i {0,1}. Visse spørgsmål er formuleret negativt, og i definition af TCI-skalaen omkodes disse spørgsmål: TiR =1-Ti .

I Cloningers TCI-model er kategorien NS1 defineret ved:

NS1 = T1 + T29R + T52R + T70R + T99R + T114R + T144R + T167 + T191 + T211R + T328

og tilsvarende defineres kategorierne NS2, NS3 og NS4 . Disse variable fortolkes som kvantificering af:

Exploratory excitability versus stoic rigidity (11 items)

Impulsiveness versus reflection (ti items)

Extravagance versus reserve (ni items)

Disorderliness versus regimentation (ti items)

Summen af disse:

NS = NS1 + NS2 + NS3 + NS4

fortolkes som en underliggende dimension, der beskriver novelty seeking (NS).

I alt indgår der 25 kategorier i TCI.

I forbindelse med validering af skalaerne antager vi, at de enkelte items er realisationer fra en tærskelmodel, der er drevet af en underliggende normalfordelt variabel. For hvert item Ti definerer vi en standardnormalfordelt variabel Ti *, således, at Ti = 1 netop når Ti * > ti , hvor tærskelparameteren ti er ukendt. De latente variable Ti * antages så at være forklaret af en bagvedliggende latent variabel, og at være betinget uafhængige givet denne variabel. En forudsætning for skalaens validitet og reliabilitet er, at alle items har samme vægt, og modellen er derfor fittet under restriktionen, at alle regressionsparameterne er fastsat til værdien 1.

Den hierarkiske struktur i den samlede NS-skala kan illustreres ved hjælp af et path -diagram (Figur 1 ).

Tilsvarende faktorstrukturer opstilles for de øvrige dimensioner HA, RD, P, S, C og ST .

Faktoranalysen blev foretaget ved Robust Weighted Least Squares , idet direkte Maximum Likelihood Estimation har meget høj beregningsmæssig kompleksitet. Manglende data blev håndteret ved hjælp af pairwise deletion (maksimalt 1,6% manglende observationer pr. item), dvs. kovariansstrukturen er udregnet på basis af de tilgængelige observationer. Modellens validitet blev undersøgt ved sammenligning mellem den empiriske og den modelspecifikke korrelationsstruktur, hvilket resulterer i en approksimativt χ2 -fordelt teststørrelse. I tilfælde, hvor modellerne ikke konvergerede, blev der forsøgt optimering med alternative startværdier, og eventuelle problematiske items blev forsøgt identificeret og fjernet fra modellerne.

Der blev justeret for multiple sammenligninger ved kontrol af Familywise Error Rate med Bonferroni-Holm-proceduren. En justeret p-værdi på under 0,05 tolkes som signifikant evidens imod faktorstrukturen.

Sammenhængen mellem komponenter fra TCI og MDI ved udskrivning og i ambulante behandlingsforløb blev belyst ved hjælp af lineær regression. Værdierne ved udskrivning og de ambulante værdier blev kombineret til en samlet gruppe ud fra antagelsen om, at de er registreret i en stabil fase i sygdomsforløbet. Fordelingsantagelser herunder varianshomogenitet blev undersøgt grafisk. Lineariteten af kovariater i modellen blev undersøgt ved inddragelse af kvadratled i modellen samt ved sammenligning med resultater fra en generaliseret additiv model.

Den konfirmatoriske faktoranalyse blev modelleret i Mplus Version 3 [11]. R version 2.4.1 [12] blev anvendt til indledende databehandling og eksplorative analyser og i forbindelse med analyse af generelle lineære modeller.

Resultater

Tabel 1 viser fordelingen af livskvalitet og depressionsgrad i patientgruppen stratificeret efter diagnosegruppe. Tabel 2 viser resultaterne af de statistiske analyser (analysedata vises ikke). Enkelte analyser resulterede i negative residualvarianser, eller manglede kovergens. I disse tilfælde er det forsøgt at identificere delmodeller, hvor parameterne kunne estimeres. Følgende items er fjernet i forbindelse med udarbejdelsen af Tabel 2:

C1: T122R (udover T172 som var konstant i denne sample)

C2: T49R

C3: T87

NS4: T34R, T53

HA2: T129

SD3: T106R

ST1: T125, T152, T195, T215

ST2: T84, T95, T200

ST3: T116

Det bemærkes, at der ikke var konvergens i de overordnede modeller for cooperativeness og reward dependence , mens de marginale modeller gav pæne fits. Det er ikke lykkedes at identificere brugbare delmængder af disse modeller. Estimationen i begge modeller resulterede i singulære residualvariansmatricer (for RD var der kun konvergens, hvis item T193R blev fjernet). En forklaring kunne være at RD1, RD3 og RD4 er selvstændige dimensioner (ligesom persistence oprindeligt var en underdimension af RD, RD2), og tilsvarende for cooperativeness . Alternativt er der ikke betinget uafhængighed imellem items i de forskellige underkategorier.

Af Tabel 2 fremgår de valide kategorier. De valide items i denne undersøgelse udgør 131 af udgangspunktets 226.

Idet vi fandt, at HA var valid [13] og i henhold til tidligere studiers fund relateret til depressionsgrad, valgte vi p ost hoc at analysere sammenhængen mellem HA og MDI ved udskrivning og i distriktspsykiatrisk regi. Dette blev belyst ved hjælp af en lineær normalmodel, i hvilken der som udgangspunkt blev justeret for hovedvirkninger af køn og alder samt interaktionen mellem HA, og hvorvidt patienten var diagnosticeret som depressiv ifølge ICD 10 (enkelt episode eller periodisk, F32+F33). Modellen blev reduceret ved backward elimination ud fra Akaike's Information Criterion AIC , og slutmodellen indeholdt kun prædiktoren HA. Her så vi en grænsesignifikant sammenhæng (p = 0,045) givet ved en stigning på 0,448 MDI pr. HA (95% konfidensgrænse 0,0105-0,886, n = 43) målt ved udskrivning eller i distriktpsykiatrien. Normalværdier for HA er 14,1 med SD 6,3. Se Figur 2 .

Diskussion

Ved undersøgelse af relationerne mellem de enkelte items og grupperingerne heraf i kategorier og dimensioner af TCI viste det sig, at en række items og kategorier og dimensioner ikke er optimale i patientmaterialet i vores undersøgelse.

Der er så vidt vi ved kun foretaget en undersøgelse af TCI med lignende metodik [14]. Her var der tale om et udvalgt normalmateriale - 383 japanske tidligere Antarktis-ekspeditionsdeltagere. Også her fandtes ikkevalide items, og der blev foreslået revision af nogle items, men den generelle struktur af kategorier og dimensioner blev opretholdt.

Som en reaktion på ovennævnte japanske arbejde og en række andre undersøgelser har Cloninger selv foretaget flere revisioner af TCI. Cloninger beskriver HA som en markør for den emotionelle sårbarhed over for depression og SD som markør for de eksekutive funktioner, som beskytter en person mod depression.

I patientmaterialet i denne undersøgelse er der god psykometrisk kvalitet i TCI-dimensionen HA.

HA er i vores patientmateriale signifikant positivt korreleret med MDI's (negativ subjektiv livskvalitet) poolede værdier ved udskrivning og i distriktpsykiatrisk regi.

Dette tyder på at mennesker, som har personlighedsegenskaben høj HA, risikerer at få et dårligere behandlingsresultat. SD-dimensionen kunne ikke valideres i undersøgelsen og blev ikke taget med i beregningerne. SD er blevet sat i forbindelse med depressionsgrad i andre undersøgelser som nævnt i introduktionen. Ifølge konklusionen i Newton-Howes et al's metaanalyse [7] har patienter med depression og samtidig personlighedsforstyrrelse dobbelt så høj risiko for dårligt udfald som patienter uden personlighedsforstyrrelse. I en kommentar [15] formulerer Newton-Howes nødvendigheden af, at patienter med komorbid personlighedsforstyrrelse får diagnosticeret dette og tilbydes både behandling af de depressive symptomer og de personlighedsmæssige problemer. En dimensionel diagnostik, der er baseret på patienternes egne svar, er en overkommelig procedure til at sikre dette. Ud over TCI findes en række andre metoder, som synes at indeholde en række fællestræk, men med forskellige fordele og ulemper [16].

Ari Thorleifsson , Psykiatrisk Center Gentofte, Afdeling 1530, DK-2900 Hellerup. E-mail: ari@dadlnet.dk

Antaget: 3. maj 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Cloninger CR: A systematic method for clinical description and classification of personality variants. A proposal. Arch Gen Psychiatry 1987;1944:573-88.
2. Svrakic DM, Whitehead C, Przybeck TR et al. Differential diagnosis of personality disorders by the seven-factor model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993;1950:991-9.
3. Smith DJ, Duffy L, Stewart ME et al. High harm avoidance and low self-directedness in euthymic young adults with recurrent, early-onset depression. J Affect Disord 2005;87:83-9.
4. Mulder RT, Joyce PR, Frampton CM et al. Six months of treatment for depression: outcome and predictors of the course of illness. Am J Psychiatry 2006;163:95-100.
5. Hirano S, Sato T, Narita T et al. Evaluating the state dependency of the Temperament and Character Inventory dimensions in patients with major depression: a methodological contribution. J Affect Disord 2002;69:31-8.
6. Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. Can personality assessment predict -future depression? J Affect Disord 2006;92:35-44.
7. Newton-Howes G, Tyrer P, Johnson T. Personality disorder and outcome of depression: meta-analysis of published studies. Br J Psychiatry 2006;188:13-20.
8. Thase ME, Friedman ES, Biggs MM et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second step treatments: A STAR*D -Report. Am J Psychiatry 2007;164:739-52.
9. Bech P, Gudex C, Johansen S. The WHO (ten) wellbeing index: validation in -diabetes. Psychoter Psychosom 1996;65:183-90.
10. Bech P, Rasmussen N, Olsen R et al. The sensitivity and specificity of the MDI using the present State Examination as the index of diagnostic validity. J Affect Dis 2001;66:159-64.
11. Muthén LK, Muthén BO (1998-2005). Mplus User's Guide. 3rd edition. Los Angeles, Ca: Muthén & Muthén, 2004.
12. R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2006.
13. Rosenbaum P. Criterion-related construct validity. Psychometrika 1989;54:625-33.
14. Tomita T, Aoyama H, Kitamura T et al. Factor structure of psychobiological -seven-factor model of personality: a model-revision. Pers Ind Diff 2000;29:709-27.
15. Newton-Howes G. Commentary. The impact of personality and personality disorders on the treatment of depression by Gabbard and Simonsen. Pers Ment Health 2007;1:179-80.
16. Widiger TA, Simonsen E. Alternative