PET med amyloidligander bør ikke anvendes rutinemæssigt i tidlig diagnostik af Alzheimers sygdom – en gennemgang af et Cochranereview

The Cochrane Collaboration har undersøgt den diagnostiske sikkerhed af positronemissionstomografi (PET) med det amyloidbindende sporstof ¹¹C-PIB (¹¹C-PIB-PET) for udvikling af Alzheimers demens hos personer med lette kognitive forstyrrelser (mild cognitive impairment (MCI)) [1]. I ni udvalgte studier med 274 personer med MCI fandt de en sensitivitet på 96% og en specificitet på 58% for udvikling af Alzheimers demens og konkluderer, at ¹¹C-PIB-PET ikke bør anvendes til dette formål i almindelig klinisk rutine.

Konklusionen er ikke overraskende, og resultaterne skyldes ikke tekniske svagheder ved ¹¹C-PIB-PET-metoden, men snarere kompleksiteten i udviklingen af Alzheimers demens. Ved den seneste revision af de diagnostiske kriterier for Alzheimers sygdom [2, 3] lægges der vægt på, at Alzheimers demens er en demenstilstand, som er opstået på baggrund af Alzheimers sygdom (patologien). Diagnosen er stadig klinisk, dvs. at den kan stilles uden brug af biomarkører, men ved behov for at øge den diagnostiske sikkerhed anbefales brugen af supplerende biomarkører. MCI er et syndrom med mangeartet ætiologi, hvor der er objektive tegn på påvirkning af ét eller flere kognitive domæner, men personen har kun lette funktionstab i hverdagen og opfylder ikke kriterierne for demens [3, 4]. De lette kognitive vanskeligheder kan skyldes Alzheimers sygdom og risikoen for udvikling af Alzheimers demens hos personer med MCI er øget til 10-15% om året [4]. Depression, anden psykisk sygdom samt brug af alkohol og visse medikamenter kan eksempelvis medføre lette kognitive forstyrrelser, som ikke nødvendigvis forværres over tid. Derfor kan biomarkører for Alzheimers sygdom sandsynliggøre ætiologien bag MCI (dvs. MCI på grund af Alzheimers sygdom) og dermed adskille de personer, som har MCI, der over tid vil progrediere til Alzheimers demens, fra dem, som har MCI-syndromet af andre, ofte ikke neurodegenerative, årsager. Netop denne problemstilling har været udgangspunkt for den aktuelle Cochraneanalyse.

Patologien ved Alzheimers sygdom udvikler sig over årtier. I flere undersøgelser peges der samstemmende på, at proteinet amyloid-beta-1-42 (Aβ_1-42) ophober sig i hjernen som plaques, 20-25 år før symptomerne debuterer [5]. Årsagen til denne ophobning er ukendt, men man formoder, at den skyldes en kombination af genetiske faktorer og kardiovaskulære risikofaktorer, som med alderen nedsætter hjernens evne til at udskille Aβ_1-42. Senere ses der tab af synaptisk plasticitet, neuroinflammation, mitokondriedysfunktion og tab af synapser og neuroner, hvilket korrelerer til udviklingen af demenssymptomer (Figur 1). Når den kliniske diagnose er usikker, ofte i tidlige tilfælde eller ved atypiske forløb eller symptomer, kan biomarkører øge den diagnostiske sikkerhed. Påvisning af ændringer i Aβ_1-42 i cerebrospinalvæsken (CSF) eller ophobning af amyloid i plaques ved ¹¹C-PIB-PET og påvisning af neurodegeneration ved tau og fosforyleret tau i CSF eller ved reduktion i glukoseoptagelsen ved PET (PET-FDG) bruges som supplerende undersøgelser og anerkendes som undersøgelser, der kan øge den diagnostiske sikkerhed [2]. Fordi Aβ_1-42 forekommer tidligt i forløbet, har der været stor fokus på at anvende denne biomarkør. Netop dette forhold er også biomarkørens svaghed: Man kan påvise amyloidophobning med ¹¹C-PIB-PET hos omkring en tredjedel af kognitivt fuldstændig velfungerende raske
ældre [6]. Selvom risikoen for at få MCI og senere Alzheimers demens er større blandt amyloidpositive, ved ingen i dag, om alle personer med amyloidophobning vil få Alzheimers demens, og udviklingen af denne tilstand vil hos mange kunne ske årtier efter påvisningen af amyloidophobning. Der er i dag symptomatisk behandling mod Alzheimers demens, men endnu ingen behandling, der kan bremse udviklingen af Bsk p patologien, og der er ingen sikker evidens for at give den symptomatiske behandling til patienter med MCI. Påvisning af Alzheimerpatologi hos personer, hos hvem demenstilstanden endnu ikke har udviklet sig, skal derfor altid ses i en bredere klinisk sammenhæng. I øjeblikket vil påvisning af amyloidophobning hos en person med MCI være indiceret i særlige tilfælde, hvor klinikeren vurderer, at denne information vil ændre på opfølgning, behandling eller information til gavn for patienten.

Det er ikke overraskende, at forfatterne af Cochraneanalysen fandt en høj sensitivitet for ¹¹C-PIB-PET, idet størstedelen af dem, som over studiernes opfølgningstid på 2-3 år fik klinisk Alzheimers demens, forventeligt vil have været positive for amyloidophobning. Givet den ovenfor beskrevne udvikling af Alzheimerpatologien er det heller ikke overraskende, at specificiteten for ¹¹C-PIB-PET er lav. Med en opfølgningstid på 2-3 år kan man kun forvente, at højst to tredjedele af patienterne med MCI og amyloidophobning i hjernen får klinisk Alzheimers demens [7], og dermed skyldes de 42% falsk positive fund muligvis blot, at en stor del af de amyloidpositive patienter med MCI endnu ikke har en demenstilstand. Cochraneanalysen bekræfter derfor, at påvisning af amyloidophobning ikke bør anbefales som en rutineundersøgelse hos patienter med MCI, idet resultatet i de fleste tilfælde ikke vil få meningsfulde konsekvenser for patienten. Dette er helt i tråd med de anbefalinger, som det amerikanske nuklearmedicinske selskab i samarbejde med den amerikanske Alzheimerforening udgav i 2013: PET for amyloidophobning i hjernen bør tilbydes personer som 1) har objektiv kognitiv dysfunktion, 2) hvor Alzheimerpatologi er en mulig årsag, men diagnosen er vanskelig at stille selv efter en grundig evaluering foretaget af eksperter, 3) hvor påvisning af amyloidophobning vil øge den diagnostiske sikkerhed, og 4) hvor denne påvisning får behandlingsmæssige konsekvenser [8].

Der er i Danmark et stort antal PET-skannere, som primært anvendes i onkologien, og med fremkomst af nye længerelevende og mindre kostbare ¹⁸F-mærkede amyloidsporstoffer vil det potentielt være muligt at foretage skanning for amyloidophobning hos patienter i hele Danmark. Påvisning af ændringer i Aβ_1-42 i CSF er relativt udbredt, men metoden er mere invasiv og har i øjeblikket standardiseringsproblemer. Derfor er amyloidskanning potentielt en vigtig undersøgelse i udredning for demens, og med de rette indikationer øges den diagnostiske sikkerhed [9]. Skanning for amyloid hos personer, som endnu ikke har fået demenstilstanden, herunder patienter med MCI, bør derimod kun foretages, hvor man i samråd med patienten finder det afgørende at finde årsagen til de kognitive problemer, eller hvor man i særlige tilfælde vil forsøge behandling.

Korrespondance: Steen Gregers Hasselbalch, Nationalt Videnscenter for Demens, Neurologisk Afdeling, Neurocentret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,
2100 København Ø. E-mail: steen.gregers.hasselbalch@regionh.dk

Antaget: 13. maj 2015

Interessekonflikter: