PET-skanning ved malignt melanom og positiv sentinel node

Introduktion: For at belyse værdien af rutinemæssig brug af 18fluor-2-deoxy-D-glukose-positronemissionstomografi (FDG-PET) som klinisk rutinescreeningsundersøgelse for subkliniske metastaser hos patienter, der har malignt melanom med metastase, som er påvist gennem sentinel node -biopsi (SNB) (subklinisk lymfeknudestadie), har vi udført en retrospektiv undersøgelse, som inkluderer i alt 80 patienter.

Metode: I alt 80 patienter med kutant, malignt melanom og subkliniske regionære lymfeknudemetastaser, der var diagnosticeret ved SNB, fik udført en helkrops-FDG-PET inden for 100 dage efter SNB og lokal tumor-reexcision for at undersøge, om der var tegn på yderligere disseminering af kræftsygdommen. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 30 måneder.

Resultater: I alt 13 af de 80 patienter havde metastasesuspekt FDG-PET, hvoraf fire patienter (5%) fandtes sandt positive ved verificerende undersøgelser. Af de 67 patienter med negativt FDG-PET-fund udviklede fire patienter (5%) klinisk recidiv inden for seks måneder efter sentinel node-biopsi (falsk negativ). Sensitiviteten var derfor 50% og specificiteten var 31%.

Konklusion: Vi konkluderer, at FDG-PET i tilslutning til SNB ikke kan anbefales til rutinemæssig brug til patienter med malignt melanom og positiv SNB.

Incidensen af kutant, malignt melanom (MM) viser verden over en stigende tendens og tæller alene i Danmark 1.478 nye tilfælde pr. år opgjort i 2007 [1]. Patienternes prognose er varierende og afhænger af flere faktorer som melanomets type, tykkelse, inva-sionsdybde (Clark-level ), tilstedeværelse af ulceration, lokalisation på kroppen samt patientens alder og køn. Den mest afgørende parameter i vurderingen af patientens risiko er dog graden af melanomets disseminering. Således er femårsoverlevelsesraten for lokaliseret MM i stadie I og II ifølge American Joint Comittee on Cancer Melanoma Staging System (AJCC)-klassificeringen 95% og for stadie III-patienter (med spredning til de regionale lymfeknuder) mellem 25% og 50%. For patienter med fjernmetastaser (stadium IV) er femårsoverlevelsen blot 7-18% [2].

Aktuelt er sentinel node -biopsi (SNB)-proceduren andre metoder overlegen til stadieinddeling af malignt melanom med hensyn til regional lymfeknudedisseminering, men til diagnosticering af fjernmetastaser anvendes i stigende omfang noninvasive undersøgelsesmetoder som 18fluor-2-deoxy-D-glukose-positronemissionstomografi (FDG-PET) og FDG-PET/computertomografi (CT). Princippet i FDG-PET er baseret på visualisering af hypermetabolisk væv ved hjælp af en radioaktivt mærket glukoseanalog, og det har vist sig effektivt i blandt andet diagnosticeringen af melanomvæv ned til 0,08 kubikcentimeters størrelse [3].

Vores pilotstudie på 33 patienter, der blev publiceret i 2006 [4] fra samme gruppe, gav forhåbning om, at man ved rutinemæssig FDG-PET/CT af patienter med positiv SNB (stadium III-patienter med subkliniske lymfeknudemetastaser) kunne finde patienter med yderligere subklinisk disseminering (stadium IV-patienter) og herved optimere stadieinddeling og behandling. Vi præsenterer nu en opfølgende opgørelse med et større patientmateriale på i alt 80 patienter.

Materiale og metoder

I alt 80 patienter (29 kvinder og 51 mænd) blev inkluderet i undersøgelsen. Medianalderen var 56 (28-82) år. Den mediane tumortykkelse var 2,93 (1,02-11,00) mm. 51% af melanomerne var lokaliseret til trunkus, 28% på underekstremiteterne, 13% på overekstremiteterne og 9% i hoved-hals-gebetet. Level var fordelt på level II (3%), level III (27%), level IV (56%), level V (5%) og uklassificerbar (9%) (se Tabel 1 ).

Siden januar 2001 har Plastikkirurgisk Afdeling, Roskilde Sygehus, udført SNB i forbindelse med reexcision af primært MM hos patienter med melanom Breslow med en tykkelse på mindst 1,00 mm [5, 6]. Fra maj 2003 fik også patienter med et melanom, der var tyndere end 1,00 mm udført SNB, såfremt melanomet var med ulceration og/eller var Clark-level IV/V i overensstemmelse med de nationale retningslinjer fra Dansk Melanom Gruppe (DMG) [7].

Præoperativt blev patienterne screenet klinisk og biokemisk (aspartat-transminase, bilirubin, laktatdehydrogenase og basisk fosfatase) samt udredt med røntgen af thorax for dissemineret sygdom. Fandtes klinisk lymfeknudespredning eller dissemineret sygdom inden PET, blev patienterne ekskluderet fra undersøgelsen.

Såfremt der ved SNB fandtes subklinisk regional lymfeknudemetastase, rubriceredes patienten som værende i AJCC-stadie III, og der var indikation for regional radikal lymfeknude-eksairese, som udførtes 2-4 uger efter SNB. Fandtes der ved de supplerende undersøgelser yderligere fjernmetastasering, blev patienten klassificeret som stadie IV.

Efter operationen blev patienterne efter retningslinjer fra DMG [7] tilbudt ambulant opfølgning hver tredje måned de første to år og herefter hver sjette måned de næste tre år. Her blev der foretaget en grundig klinisk undersøgelse, og ved mistanke om recidiv blev der foretaget udredning med supplerende diagnostiske undersøgelser, herunder også FDG-PET og histologisk diagnose, hvor det fandtes muligt.

FDG-PET-undersøgelserne udførtes på Rigs-hospitalet i PET- & Cyklotronenheden. Patienterne mødte efter at have fastet i minimum seks timer til intravenøs injektion af ca. 400 MBq 18F-FDG en time før skanningsstart. Skanningerne udførtes i en GE Advance FDG-PET-skanner, en GE 4096 FDG-PET-skanner eller en GE Discovery LS FDG-PET/CT--skanner. Skanningerne, der blev udført på GE-4096-skanneren blev ikke attenuationskorrigerede, skanningerne, der blev udført på advanceskanneren blev attenuationskorrigerede med data fra trans-missionsskanninger udført med en Ge-68-kilde, og FDG-PET-data fra FDG-PET/CT-skanneren blev attenuationskorrigerede ved hjælp af CT-data. FDG-PET-resultaterne blev gennemset og tolket af erfarne speciallæger i nuklearmedicin med kendskab til den forudgående kliniske undersøgelse, blodprøvesvar og beskrivelse af røntgen af thorax. Et fokus blev beskrevet som fund, der var forenelige med det billede, som ses ved metastase fra melanom, hvis det var synligt i alle tre dimensioner og ikke kunne relateres til fysiologisk optagelse eller udskillelse.

I perioden 01.01.2001-30.06.2007 havde 140 patienter med primært MM positi v SNB defineret ved histologisk verificeret metastase ekstra- eller intrakapsulært i mindst en udtaget regional lymfeknude. Af denne gruppe kunne 80 patienter inkluderes i undersøgelsen, da de havde fået foretaget en rutinemæssig FDG-PET inden for 100 dage efter reexcision og SNB (interval 18-100 dage). De øvrige patienter opfyldte ikke inklusionskriterierne eller ønskede ikke at få foretaget yderligere udredning. Ganske få fik ved en forglemmelse fra undersøgernes side ikke tilbudt PET. Der var ikke statistisk forskel på de inkluderede og de ikkeinkluderede patienter mht. vigtige prognostiske faktorer som type, tykkelse og lokalisation.

De 100 dage mellem operation og FDG-PET var en arbitrært af os valgt grænse. FDG-PET skulle udføres minimum 14 dage efter det operative indgreb for at undgå falsk positive fund, der var relaterede til postoperativ inflammation.

Firs patienter opfyldte inklusionskriterierne og havde altså fået foretaget en helkrops-FDG-PET inden for 100 dage efter SN-operation og reexcision af primærtumor og kunne inkluderes i undersøgelsen. Tidsrummet fra SNB til FDG-PET var gennemsnitligt 55 dage (18-100 dage). Køns- og aldersfordeling samt melanomtykkelse, -level, -lokalisation og forekomst af ulceration fremgår af Tabel 1.

Opfølgningstiden var minimum et halvt år og gennemsnitligt 30 måneder (spredning 7-81 måneder). FDG-PET blev defineret som sandt positiv, hvis der fandtes en metastasesuspekt opladning og forandringen kunne bekræftes ved yderligere billeddiagnostik (CT, magnetisk resonans (MR)-skanning og/eller biopsi) eller - som i et enkeltstående tilfælde - ved fremkomsten af et klinisk oplagt recidiv inden for seks måneder. Såfremt mistanken om melanom metastase på PET'en ikke kunne bekræftes, blev den betragtet som falsk positiv. Dermed indgår tilfældige fund af andre cancersygdomme ikke i statistikken.

Patienter med en negativ FDG-PET blev betragtet som sandt negativ, såfremt der ikke opstod klinisk recidiv af melanom inden for en seksmåneders opfølgningsperiode efter SNB, og som falsk negativ, hvis der opstod et klinisk recidiv inden for samme periode.

Resultater

Hos 13 patienter fandtes en positiv FDG-PET dvs. med fund af en eller flere metastasesuspekte forandringer (se Figur 1 ). Hos fire (5%) af disse patienter kunne MM-metastase bekræftes ved yderligere undersøgelser og kategoriseres som sandt positive. Ni patienter (11%) havde en falsk positiv PET, hvor mistanken om MM-metastase ikke kunne bekræftes ved yderligere diagnostik eller opfølgning (se Tabel 2 ).

Af 67 patienter, der ved FDG-PET'en fik et negativt svar, dvs. at der ikke var mistanke om malignitet i forbindelse med undersøgelsen, fik fire (5%) af disse dog et recidiv inden for opfølgningsperioden på seks måneder, og de benævnes derfor som falsk negative. En sandt negativ skanning, som indbefatter en seksmåneders opfølgningsperiode uden recidiv af malignt melanom, fandtes hos 63 patienter (79%).

Dette resulterer i en sensitivitet på 50% og en specificitet på 31% for anvendelsen af FDG-PET som screeningsmetode for påvisning af stadie IV-sygdom. Den positive prædiktive værdi var 31%, og den negative prædiktive værdi var 94%.

Diskussion

Vi har i det fremlagte studie fastlagt nogle grænser, som influerer på fortolkningen af undersøgelsens resultater: at FDG-PET skulle være udført inden for 100 dage efter SNB, og at recidiv blev vurderet klinisk i de efterfølgende seks måneder efter SNB. Disse grænser er arbitrære, men de er fastlagt ud fra relevante kliniske og sygdomsmæssige betragtninger samt under hensyntagen til begrænsninger i FDG-PET's nuværende påvisningsmuligheder. Vores antagelse er, at en MM-metastase, som var til stede på tidspunktet for, men ikke var erkendelig ved FDG-PET, efterfølgende ville vokse til klinisk erkendelighed inden for seks måneder. Disse grænser og betragtninger kan naturligvis diskuteres, men de har været anvendt i pilotstudiet, der er publiceret i et internationalt tidsskrift uden at give anledning til kommentarer, samt i lignende arbejde fra Constatinidou [8]

Ved vores pilotstudie i 2006 fandt vi, at fire af 33 patienter med klinisk stadie III-sygdom havde en sandt positiv FDG-PET for MM-metastase, dvs. 12% af patienterne blev opgraderet til stadie IV som en direkte følge af FDG-PET'en. Efter tilgangen af yderligere 47 patienter fandtes der ikke yderligere sandt positive end de fire, som allerede var erkendt i pilotstudiet, dvs. at FDG-PET'en kun påviste uerkendt stadie IV-sygdom i 5% af patienterne. Desuden havde ni patienter (11%) en falsk positiv undersøgelse.

De fire patienter, som havde en sandt positiv FDG-PET, blev evalueret på vigtige prognostiske parametre som Breslow tumor-tykkelse, tumorulceration og antallet af lymfeknudemetastaser. Denne analyse viste, at de FDG-PET-positive patienter med dissemineret sygdom ikke kunne identificeres på basis af disse prognostiske faktorer sammenlignet med patienter med negative FDG-PET'er. Dog havde alle fire patienter yderligere metastasering ved den regionale lymfeknude eksairese efter positiv SN-biopsi.

Dataindsamling til dette studie blev påbegyndt i 2001, hvor adgangen til FDG-PET/CT var relativt begrænset. Med et stigende antal FDG-PET/CT-skannere rundt omkring i landet er der aktuelt en større mulighed for anvendelse af denne undersøgelse. FDG-PET/CT har for en række forskellige cancersygdomme vist sig at være mere specifik og sensitiv til diagnosticering af metastaser [9].

Man har i flere studier har bekræftet, at FDG-PET er af begrænset værdi til stadieinddeling af uselekterede stadie I- og stadie II-MM-patienter, og FDG-PET kan ikke erstatte SNB's rolle i den initiale stadieinddeling [10]. Derimod er det veldokumenteret, at FDG-PET er effektiv til at detektere viscerale melanommetastaser med en specificitet på 56-100% og en sensitivitet på 67-100% [9]. Desuden er FDG-PET fundet at være bedre end konventionelle undersøgelser som klinisk undersøgelse, røntgen, ultralydsskanning og CT med hensyn til diagnosticering af fjernmetastaser [9, 11].

Begrænsningen i anvendelsen af FDG-PET er den manglende fremstilling af cerebrale metastaser, som i stedet demonstreres bedre med MR-skanning. Dette skyldes, at metoden baseres på en visualisering af glukosemetabolismen, som er fysiologisk høj i cerebralt væv. Ligeledes kan små metastaser i huden være svære at påvise, og små lungemetastaser kan sløres pga. respirationsbevægelser [12]. Til sidstnævnte er FDG-PET/CT mere hensigtsmæssig, idet små lungemetastaser bedre kan identificeres på CT.

Vore data bekræfter således resultaterne fra den hidtil eneste tilsvarende retrospektive undersøgelse, der blev publiceret i 2008, hvor Constantinidou et al fandt, at ingen af 30 melanompatienter med positiv SNB fik påvist yderligere MM-metastaser ved efterfølgende PET/CT. Gruppen konkluderer, at der ikke er belæg for at tilbyde patienterne rutinemæssig FDG-PET [8].

Konklusion

FDG-PET kan ikke anbefales til rutinemæssig brug hos patienter med MM og positiv SNB. En negativ FDG-PET er ikke ensbetydende med, at man kan udelukke et senere recidiv.

Summary

Positron emission tomography scanning for malignant melanoma and positive sentinel node diagnostics

Ugeskr Læger 2010;172(15):1126-1130

Introduction: To illuminate the value of using positron emission tomography (PET) scan as a cli nical routine screening procedure for detecting subclinical metastases in melanoma patients with positive sentinel node biopsy, we carried out a retrospective study which included a total of 80 patients

Methods: 80 patients with cutaneous malignant melanoma and subclinical lymph node metastases diagnosed by sentinel node biopsy (SNB) were submitted to 18F-flouro-2-deoxy-D-Glukose (FDG) whole-body PET-scanning within 100 days after SNB and wide local excision (WLE). Before FDG-PET scanning, patients were screened conventionally and found to be without evidence of further dissemination. The average follow-up was 30 months (range 7-81 months).

Results: 13 patients out of total 80 patients had a suspicious FDG-PET scan. 4 of these patients (5%) were found true positive by verifying examinations. 67 patients had a negative FDG-PET scan - 4 of these patients developed a clinical recurrence within a period of 6 months after sentinel node biopsy (false negative). This resulted in a sensitivity of 50% and a specificity of 31%.

Conclusion: We conclude that FDG-PET scanning in connection with sentinel node biopsy cannot be recommended as a routine investigation for patients with malignant melanoma and positive (SNB).

Janne Horn , Solrødvej 24, DK-2700 Brønshøj. E-mail: janne@horn.dk

Antaget: 16. september 2009

Først på Nettet: 11. januar 2010

Interessekonflikter: Ingen

Ltteratur