Polycystisk ovariesyndrom og komorbiditet

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den hyppigst forekommende endokrine lidelse blandt kvinder i den reproduktive alder med en prævalens på 5-10%. PCOS er samtidig den hyppigste årsag til infertilitet hos kvinder [1].

PCOS blev tidligere betragtet som en udelukkende gynækologisk lidelse med karakteristiske ændringer i ovariemorfologi og funktion. I dag fremviser tilstanden foruden anovulatorisk infertilitet og hyperandrogenisme også en metabolisk profil, der øger risikoen for type 2-diabetes (T2D), hjerte-kar-sygdomme (HKS) og endometrie-cancer [2].

De i dag anvendte diagnostiske kriterier for PCOS (Tabel 1 ) blev udfærdiget af The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsered Consensus Workshop Group 2003 som et kompromis mellem den tidligere foretrukne europæiske diagnostik med hovedvægt på ultralyd og de diagnostiske principper i USA, hvor man tilskrev kronisk anovulation og biokemiske ændringer større klinisk betydning [3].

Rotterdamkriterierne betyder, at PCOS fremtræder klinisk heterogent, dvs. præsenterer sig med variation i fænotypiske karakteristika. Det er fortsat uklart, om fænotype, fertilitetsprognose og risikoen for kliniske senfølger medfører identiske ændringer i parakliniske markører for PCOS. I videnskabelige opgørelser er det af den grund af afgørende betydning, at der gives en klar beskrivelse af de inkluderede populationer.

De hyppigst forekommende kliniske manifestationer er infertilitet som følge af anovulation (74%), blødningsforstyrrelser (51%), hirsutisme (69%) og fedme (41%), specielt abdominal fedme [2].

Blandt kvinder med PCOS ses en ca. ti gange forøget risiko for det metaboliske syndrom (MS) [4]. Den øgede risiko for morbiditet/mortalitet som følge af diabetes og HKS kendes på nuværende tidspunkt ikke nøjagtigt, da der kun foreligger få langtidsundersøgelser over større serier af PCOS-patienter. Da ikke alle undersøgelser bygger på samme specifikke definition af PCOS, begrænses den statistiske styrke yderligere [4].

For mere præcist at afklare den kliniske translation af de metaboliske forandringer ved PCOS er fokus i denne statusartikel på komorbiditet med MS, T2D og HKS.

Ætiologi og patogenese

Arvelighed har betydning for udvikling af PCOS, idet der er holdepunkter for autosomal dominant arvegang, og for at PCOS er en polygenetisk sygdom. Familiær ophobning af både insulinresistens (IR) og hyperandrogenæmi er påvist hos førstegradsslægtninge til kvinder med PCOS. Ca. halvdelen af både normalvægtige og overvægtige kvinder med PCOS vurderes at have IR [2, 3].

Mange mekanismer i udviklingen af PCOS er endnu ikke klarlagte. Overordnet set kan hyperinsulinæmi (HI) samt en lokal IR i ovarierne forklare den øgede ovarielle androgenproduktion og dermed udviklingen af de kliniske manifestationer i syndromet [3]. HI virker synergistisk med lutiniserende hormon (LH) under stimulation af theca-cellernes androgensyntese, hvorved den ovarielle sekretion af androstendion og testosteron øges. Endvidere hæmmes syntesen af det kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket medfører en stigning i frit cirkulerende androgen. Øget udskillelse af LH fra hypofysen opfattes som en kompensatorisk følge af en nedsat ovariel LH-effekt pga. lokal IR i ovariet og en androgeninduceret desensibilisering for progesteron på hypotalamus/hypofyseniveau. På denne måde øges LH/follikelstimulerende hormon (FSH)-ratio, og i samspil med det abnorme intraovarielle endokrine miljø dannes det øgede antal umodne (præantrale) follikler i ovarierne [5] (Figur 1 ).

Den genetiske disposition sammen med den intrauterine miljøpåvirkning er formentlig de væsentligste faktorer i udviklingen af de morfologiske og funktionelle ændringer ved PCOS. Desuden påvirker fysisk inaktivitet samt udvikling af overvægt den kliniske ekspression af PCOS [1].

Polycystisk ovariesyndrom, det metaboliske syndrom og type 2-diabetes

Det MS omfatter en kombination af IR, hypertension, dyslipidæmi (øget triglycerid og reduceret højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol), glukoseintolerance, abdominal fedme og/eller øget body mass index (BMI). I modsætning til PCOS er der ikke konsensus omkring definitionen. Ifølge de diagnostiske kriterier, der er fastsat af The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) fra 2003 (Tabel 2 ) opfattes abdominal fedme og fysisk inaktivitet med IR som de væsentligste patofysiologiske faktorer med et klinisk udtryk, der i høj grad er betinget af den genetiske disposition [4].

Baseret på forskellige definitioner af PCOS og det MS angives prævalensen af det MS blandt kvinder med PCOS til at være 33-47% [2]. Over halvdelen af kvinder med PCOS er overvægtige (BMI > 25 kg/m2 ), men overvægt er ikke den eneste årsag til den høje prævalens af det MS. Der er i flere studier vist dyslipidæmi hos både normalvægtige og overvægtige kvinder med PCOS, og hos over 90% af PCOS-patienter findes mindst en af de fem komponenter, der indgår i det MS (ved brug NCEP-ATP III-kriterierne) [6].

Ofte udvikler kvinder med PCOS en perifer IR som ved T2D. Normoglykæmiske PCOS-patienter har både forhøjet fasteinsulin og glukoseinduceret HI. Ca. 40% af de overvægtige PCOS-kvinder har nedsat glukosetolerance og 5-7 gange forøget risiko for udvikling af T2D. Ved udvikling af T2D er der manglende ß-celle-kompensation svarende til 35-40% reduceret insulinmedieret glukoseoptagelse [5]. En undersøgelse fra 1998 viser, at blandt de svært overvægtige kvinder med PCOS har 7,5% T2D og blandt normalvægtige 1,5% [2, 7].

Alderens betydning for udviklingen af det MS og T2D hos kvinder både med og uden PCOS er ikke afklaret, men PCOS er i sig selv disponerende i alle aldersgrupper.

Hjerte-kar sygdom og polycystisk ovariesyndrom

Ved T2D og det MS er der en markant øget risiko for udvikling af HKS. Adskillige velvaliderede kardiovaskulære risikomarkører er forhøjede hos kvinder med PCOS. Den viscerale (androide) ophobning af fedtvæv medfører øget frigivelse af adipokiner samt inflammatoriske proteiner heriblandt C-reaktivt protein (CRP). CRP er en uspe cifik akutfasemarkør for vaskulær inflammation og således for arteriosklerose. Produktionen af CRP i leveren reguleres primært af interleukin-6 og tumornekrosefaktor α . CRP er ikke kun en inflammatorisk markør, men deltager også aktivt i udviklingen af arteriosklerose ved en modulering af den endotele dysfunktion. CRP inducerer bl.a. ekspression af adhæsionsmolekyler (VCAM-1, ICAM-I) og monocytattraktionsfaktorer (MCP-1), hvilke er vigtige processer i initialfasen af arteriosklerosen. Den kroniske karinflammation medfører øget intima media-tykkelse (IMT), endotelsvækkelse og øget arteriel stivhed [8].

Der ses endvidere ændringer i det trombofibrinolytiske system i protrombotisk retning, illustreret ved forhøjet plasminogenaktivatorhæmmer-1 (PAI-1). PAI-1 har en vigtig rolle i regulationen af det fibrinolytiske system, og forhøjede koncentrationer af PAI-1 er associeret med en øget risiko for udvikling af HKS [2].

Serumaldosteron findes også forhøjet hos kvinder med PCOS, med deraf følgende øget risiko for hypertension, og venstre ventrikelhypertrofi [4].

Obstruktiv søvnapnø, som forbindes med HKS, ses hyppigere blandt PCOS-patienter. Dette associeres med syndromet og ikke kun med ledsagende overvægt eller fedme [2].

PCOS-kvinder uden påvist HKS har lavere maksimal iltoptagelse ved fysisk aktivitet (lavere kondital) end alders- og BMI-matchede kvinder uden PCOS. Dette kan således også være medvirkende årsag til, at kvinder med PCOS hurtigere udtrættes [9].

Forebyggelse og behandling

Behandlingen af PCOS-patienter har tidligere hovedsageligt været rettet mod blødningsforstyrrelser, infertilitet og kosmetiske gener. De senere år har fokus i stigende grad også rettet sig mod de metaboliske forstyrrelser for at reducere risikoen for mulige følgesygdomme samtidig med, at der er påvist en bedring i de øvrige symptomer hos PCOS-kvinderne [1].

Livsstilsændringer i form af øget motion og nedsat kalorieindtag er afgørende ved overvægt og PCOS. Ved vægttab kan der opnås forbedret insulinfølsomhed og øget SHBG-niveau, hvilket medfører et fald i de frie androgener og retablering af ovulatoriske cykli. Fysisk træning har additiv effekt på insulinfølsomhed og vægttab. Samtidig nedsættes den kroniske inflammationstilstand, hvorved der opnås en forebyggende effekt på udviklingen af HKS [6]. Anvendelse af insulin-sensitizers er vist at have stor betydning i behandlingen af PCOS-patienter, og metformin er der størst erfaring med. Behandling med metformin fremmer ovulation gennem normalisering af steroidsyntesen og reducerer fasteinsulin, blodtryk, lavdensitetlipoprotein (LDL)-kolesterol, inflammationsproteiner samt hirsutismegraden [1, 10].

I behandlingen af kvinder med PCOS uden graviditetsønske er hormonal kontraception (p-piller) velegnet. P-piller undertrykker follikelfunktioner og sænker det høje LH-niveau, hvorved androgenproduktionen falder. Herudover har nyere typer af p-piller en specifik antiandrogen effekt gennem øgning af SHBG-niveauet og kan dermed nedsætte niveauet af frit testosteron [1]. Således kan p-piller regulere blødningsforstyrrelser, mindske de kosmetiske gener og i et vist omfang imødegå de metaboliske forstyrrelser. Spironolacton er en mineralokortikoidantagonist med antiandrogen effekt svarende til det, der kan opnås med p-piller. Spironolacton påvirker ikke de metaboliske ændringer ved PCOS. Serumkalium bør kontrolleres under behandlingen [1, 2].

Tidlig diagnostik og behandling er vigtig for at modvirke udvikling af HKS. Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik (DSOG) har udarbejdet kliniske retningslinjer, men der savnes på nuværende tidspunkt supplerende information om langtidsopfølgning af syndromet.

Konklusion

De senere års forskning har medført et paradigmeskift i opfattelsen af PCOS, og syndromet bør opfattes som en systemisk metabolisk lidelse, der er forbundet med øget risiko for udvikling af T2D og HKS. På trods af at ætiologien for syndromet endnu ikke er fuldstændig klarlagt, hersker der dog ingen tvivl om, at IR er af afgørende betydning for de patofysiologiske mekanismer både lokalt i ovarier og for up-stream -effekter på kredsløb og klinisk fremtræden. Mange af kvinderne udvikler MS, og PCOS bør i videst muligt omfang behandles som dette. Livstilsintervention med diæt, motion og vægttab vil forbedre den metabolisk/endokrinologiske dysfunktion. Medicinsk intervention med metformin og/eller p-piller kan være velindiceret. I takt med det stigende antal overvægtige personer samt en livsstil, der er præget af fysisk inaktivitet, må det forventes, at flere kvinder i fremtiden vil udvikle PCOS.

Line Klingen Haugaard, Vølundsgade 33, 4. tv, DK-2200 København N. E-mail: linehaugaard@hotmail.com

Antaget: 1. december 2008

Interessekonflikter: Ingen