Polygenic human obesity and metabolic traits

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Institut for Sygdomsforebyggelse, Region H, og sammenfatter resultaterne af seks videnskabelige artikler.

Afhandlingens overordnede formål var at undersøge genotype-fænotype-associationer mellem et panel af gamle og nye fedmerelaterede kandidatgener og fedmefænotyper. Vi undersøgte genotype-fænotype-associationer i en grundig fænotypeanalyse af fedme specificeret som generel, abdominal og perifer fedme med henblik på at indkredse betydningen af fedtfordelingen. Vi undersøgte også for associationer med fedmerelaterede metaboliske parametre, da fedme har massiv virkning i patogenesen for type 2-diabetes.

Hyppige genvarianter i UCP2, UCP3, PPARG2, CART, GRL, MKKS, SHP, GHRL, MCHR1 og en sjælden MC4R -variant blev systematisk analyseret i forhold til syv forskellige kvantitative fedmefænotyper i et case-kohorte-studie med danske mænd, der var fulgt i cirka 30 år og oprindeligt var blevet fundet på sessionsundersøgelserne af 362.200 mænd. Resultaterne af dette eksplorative studie tydede på signifikante associationer mellem nogle genvarianter og differentierede fedmefænotyper afhængig af fedtfordelingen og dennes lokalisering.

I samme kohorte blev hyppige genvarianter af FTO og MC4R genotypet. Resultaterne viste, at den undersøgte FTO -variant bidrog til fedme uanset fedtfordeling. De observerede associationer for plasmalipider og insulinsensitivitet var forklaret via fedtmasse. De to hyppige varianter nær MC4R bidrog også til fedme. Dog kunne associationerne med plasmalipider, cirkulerende leptin og insulinsensitivitet kun forklares delvist via fedtmasse. Additive effekter på body mass index (BMI) blev observeret mellem FTO og begge MC4R -varianter. Analyser af BMI indhentet fra skolelægejournaler for de samme personer viste stærke associationer for vægtdynamik gennem barndom og tidlig ungdom for FTO- og MC4R-varianterne. Resultaterne viste ingen signifikante associationer med fødselsvægt, fysisk aktivitet eller energiomsætning.

Genvarianter fra serotoninreceptor 2A, 2C og COMT blev genotypet og undersøgt, eftersom neurotransmitterne serotonin, noradrenalin og dopamin er vigtige i reguleringen af energi- og glukosehomøostase. Resultaterne indikerer, at der kan være potentielle pathways for serotonin, noradrenalin og dopamin i relation til fedme og type 2-diabetes, særligt ved analyse af kombinerede genotyper.

Konkluderende kan det siges, at forskellige associationer blev fundet for fedmekandidatgener i relation til specifikke differentierede fedmefænotyper og metaboliske parametre i en repræsentativ population af danske mænd. Dog er der behov for genekspressionsstudier og dybtgående sekvensering for at kunne identificere og forstå fedmegeners funktionalitet og deres indflydelse på reguleringen af energi- og glukosehomøostasen.