Postoperative peritoneale adhærencer

Intraperitoneale adhærencer udvikles hos op til 95% af patienter, som har fået foretaget laparotomi og er årsagen til 65-75% af alle tilfælde med akut mekanisk tyndtarmsileus [1]. Ud over ileus kan adhærencedannelsen medføre nedsat fertilitet, men hvorvidt den kan være årsagen til recidiverende abdominale smerter er mere kontroversielt. Laparotomi på patienter med mange adhærencer medfører oftest forlænget operationstid og øget risiko for tarmlæsion med deraf følgende alvorlige komplikationer. Behandling af adhærencerelaterede tilstande udgør således en ikke ringe udgift for sundhedsvæsenet.

Der har været megen forskning omkring de patofysiologiske forhold ved adhærencedannelse og forebyggelsen heraf. Formålet med dette arbejde er at give en kort oversigt over eksisterende viden om patofysiologi og terapeutiske muligheder for at mindske risikoen for adhærencedannelse efter abdominal operation.

Patofysiologi

Peritoneum er dækket af mesotelceller, der beklæder det submesoteliale lag af det ekstracellulære matrix (ECM). ECM be-står af kollagener og glykoproteiner. Mesotelcellerne secernerer interleukiner, tumor necrosis factor alpha (TNF-α ) og tumor growth factor beta (TGF-β ), vævsplasminogen aktivator (tPA) og plasminogenaktivator inhibitor (PAI), der alle spiller en rolle i patogenesen ved adhærencedannelse.

Umiddelbart efter en læsion af peritoneum ses en reaktion med øget vaskulær permabilitet med trombocytaktivering og cytokinfrigørelse fulgt af et inflammatorisk respons, hvor først polymorfkernede neutrofile leukocytter aktiveres, og senere kommer makrofager og fibroblaster til. Dette er starten på helingsprocessen, hvor man på tredjedagen ser mesotelceller vokse ind over det læderede område, som efter yderligere 5-8 dage er helt dækket af et nyt lag af mesotelceller. Undervejs dannes en fibrinmatrix, som senere bliver til fibrinbånd. Fi-brinet nedbrydes ved fibrinolyse, men under visse omstændigheder sker nedbrydningen ikke balanceret, så fibrinbån-dene omdannes til bindevæv og danner adhærencer. Forhol-det mellem fibrindannelse og fibrinolyse og dermed aktiviteten af henholdsvis tPA og PAI synes således at være afgørende. I inflammeret peritoneum er indholdet af tPA reduceret og PAI øget, således at ledsagende inflammation indirekte spiller en rolle for adhærencedannelsen.

I helingsforløbet aktiverer plasmin TGF-β , som stimulerer fibroblaster til at danne fibrin. Undersøgelser har vist, at TGF-β -indholdet i peritonealvæske er associeret med adhærencedannelse [2]. Herudover mobiliserer plasmin inflammatoriske mediatorer som TNF-α og interleukiner, men man har ikke med sikkerhed kunnet påvise en specifik sammenhængen med adhærencedannelse. Metalloproteinaser (MMP) og deres hæmmere, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP), spiller også en rolle ved adhærencedannelse ved at være enzymer, der nedbryder og remodellerer ekstracellulær matrix (ECM).

Iskæmi har vist sig at medføre en opregulering af PAI [3, 4]. Ved operationer kan vævsiskæmi forekomme som følge af skæren, brænden eller efter behandling, som medfører udtørring af vævet. Lokalt inflammatorisk respons, der leder til adhærencedannelse, kan endvidere ses som følge af fremmedlegemer som talkum og suturer.

Bedømmelse af adhærencer

Der findes flere scoringssystemer til at beskrive adhærencer.
I beskrivelsen indgår karakteren : tynde (slørformede) eller tykke (fibrøse) og udbredelsen : lokalisation og grad af involvering. Slørformede adhærencer karakteriseres ved, at de let løsnes uden brug af instrumenter, mens fibrøse adhærencer kræver skarp dissektion.

Adhærencer karakteriseres endvidere som de novo adhærencer opstået på operationsstedet, som forudgående var uden adhærencer, eller opstået et andet sted i abdomen end operationsstedet, eller som gendannede adhærencer opstået efter tidligere adhesiolyse.

Kun de færreste kliniske studier indeholder sammenlignelige og veldefinerede scoringssystemer. Videodokumentation er et vigtigt værktøj, der tillige giver mulighed for en blindet bedømmelse.

Kirurgisk profylakse

For at mindske det inflammatoriske respons og undgå vævs-iskæmi skal den kirurgiske procedure foregå atraumatisk uden unødigt brug af instrumenter på vævet, og uden at efterlade fremmedlegemer i peritoneum. Brug af tørre servietter og konstant pres på væv udtørrer og medfører iskæmi.

Laparoskopisk operation medfører mindre adhærencedannelse, hvilket er vist både i dyreeksperimentelle undersøgelser samt i humane studier. Forklaringen kunne være, at laparoskopi medfører mindre traume og derved mindre påvirkning af det immunologiske respons. Ved kortvarige laparoskopiske operationer kunne der dog ikke måles nogen ændring i den fibrinolytiske aktivitet. En anden forklaring kunne være, at CO2 , som anvendes ved laparoskopiske ind-greb, medfører en øget fibrinolytisk aktivitet ved at PAI-1-aktiviteten nedreguleres.

Der foreligger en række kliniske undersøgelser om adhærencedannelse efter forskellige operationer ved laparotomi og laparoskopi. Undersøgelserne er ofte svære at sammenligne, da indgrebene er forskellige, bedømmelsen af adhærencerne mangelfulde, og inklusionskriterierne er ikke entydige. Ingen af undersøgelserne er blindede og randomiserede, og endelig er observationstiden kort. Generelt beskrives der dog en re-duktion i adhærencedannelsen efter laparoskopisk kirurgi sammenlignet med åben kirurgi, men den kliniske betydning på længere sigt er ukendt [5]. Risikoen for operationskræ-vende tarmobstruktion hos børn var 7/477 (2,1%) ved konventionel appendektomi sammenlignet med 1/628 (1,6%) ved laparoskopisk appendektomi i en retrospektiv undersøgelse. Selv om forskellen var signifikant, var de to grupper ikke helt sammenlignelige, bl.a. fordi andelen af perforeret appendicitis var større i gruppen med åben operation. Den mediane tid fra operation til operation for tarmobstruktion var 46 dage i hele gruppen.

Anden profylakse

Man har gennem de senere år afprøvet en række forskellige produkter til at forbygge adhærencedannelsen efter laparotomi. Disse produkter kan inddeles som følger. 1) Barrierer, herunder absorberbare og ikkeabsorberbare, adhærerende og ikkeadhærerende, flydende og faste. Ud fra formodet virk-ningsme kanisme kan barrierer endvidere deles op i mekani-ske, som separerer væv, samt barrierer som menes at interferere med det inflammatoriske respons. 2) Farmakologiske midler, omfattende steroider og ikkesteroide antiinflammatoriske midler (NSAID), fibrinolytika, antikoagulantika og hormoner. 3) Immunmodulerende antistoffer. 4) Andre.

De kliniske undersøgelser vedrørende disse midler er vanskelige at tolke og sammenligne. Bedømmelsen af adhærencedannelsen sker enten som led i flerstadeoperationer som ek-sempelvis subtotal kolektomi og efterfølgende J-pouch reser-voir for colitis ulcerosa eller ved reoperation for komplikatio-ner. Vanskeligheder med standardisering gælder ikke kun det kirurgiske indgreb men også for kirurgisk teknik, anæstesi, behandling med antibiotika og steroider mm. Et andet problem er standardiseringen af anvendelsen af produkterne. Dette sker bedst ved videodokumentation, men denne bruges sjældent.

Barrierer

Barrierer er fremstillet ud fra teorien om, at adhærencer forebygges ved at adskille de overflader, der er beklædt med peritoneum. Der er faste mekaniske barrierer samt flydende. De består oftest af makromolekylære opløsninger, der lægges el-ler sprayes på det læderede peritoneum, hvor det krystallise-res og sætter sig fast. Barrieren skal være uden bivirkninger, let at anvende og helst nedbrydes efter passende tid. Det er vist i dyreforsøg, at en barriere skal sidde i mindst 36 timer for at forebygge adhærencer. Tabel 1 viser et udsnit af barrierer.

Lindenberg beskrev i 1985 at fibrinklæber, som primært er et hæmostaserende middel, overraskende havde den egenskab, at adhærencedannelsen blev nedsat. Dette blev senere understøttet af overvejende dyreeksperimentelle undersøgelser, og produktet blev videreudviklet for at optimere den ad-hærenceforebyggende virkning. Humane forsøg viste dog ingen signifikant effekt.

Andre eksempler på flydende barriere er Sepracoat og Intergel, mens Seprafilm er et eksempel på en fast barriere, der bliver gradvist omdannet til en viskøs væske inden for 24 timer efter applicering. Der foreligger to nyere Cochrane-analyser med gennemgang af adhærenceforebyggende midler, der begge omhandler gynækologisk kirurgi, og en tredje Cochrane-analyse, som vedrører almenkirurgiske indgreb, er undervejs. Metwally et al [6] gennemgik 16 randomiserede un-dersøgelser på sammenlagt 1.779 kvinder og konklusionen var, at produkter der indeholdt hyaluronsyre synes at mindske mængden af adhærencer. Farquhar [7] inkluderede 15 stu-dier med barrierer, og konklusionen var, at Gore-Tex og Interceed begge nedsatte adhærencedannelsen, dér hvor de var appliceret. En metaanalyse om anvendelsen af Seprafilm viste reduktion i adhærencedannelsen efter abdominal kirurgi, uden at det resulterede i en reduktion i postoperativ obstruktion [8]. Samtidig var der en øget risiko for udvikling af intraabdominal absces og anastomoselækage.

Farmakologiske midler

Forsøg på at opregulere eller nedregulere fibrinolyse har været emnet for en del laboratorieforsøg. Statiner har vist sig at øge fibrinolyse ved at nedregulere PAI-1 [9].

Octreotid har ligeledes en nedregulerende effekt på PAI og øger tPA, der medfører øget fibrinolyse og reduktion i adhærencedannelse.

Immunmodulerende antistoffer

Indgift af antistoffer mod IL-1 og TNF-α , som er mediatorer i adhærencedannelsen, har medført mindsket adhærencedannelse i dyreforsøg. Der er ingen erfaring med disse stoffer hos mennesket.

Andre

Udviklingen af polymere systemer med nano- og mikropartikler i vandige opløsninger er under udvikling, men de foreløbige erfaringer fra dyreforsøg er begrænsede [10].

Marianne Bille Jendresen , Kirurgisk Gastroenterologisk Afde-ling, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: bille@dadlnet.dk

Antaget: 30. april 2008

Interessekonflikter: Ingen