Postprandial hyperglykæmi

Epidemiologiske studier tyder på, at postprandial hyperglykæmi kan være en unik riskofaktor for udvikling af kardiovaskulær sygdom, om end den prædiktive værdi reduceres eller helt forsvinder i nogle studier, når der tages højde for andre kardiovaskulære risikofaktorer. I patofysiologiske undersøgelser er det vist, at akutte svingninger i blodglukose kan bidrage til ændringer, der disponerer for udvikling af mikroangiopati i øjne, nyrer og nerver. I studier har man også vist, at postprandial hyperglykæmi kan påvirke mekanismer, der fremmer aterosklerose. Der foreligger ikke randomiserede studier, hvor man specifikt har fokuseret på behandling af den postprandiale hyperglykæmi hos diabetespatienter. Betydningen af den postprandiale blodglukosestigning for udviklingen af såvel mikro- som makroangiopati må derfor anses for at være uafklaret.

Hyperglykæmien ved diabetes inddeles normalt i en basal hyperglykæmi og en postprandial hyperglykæmi (Fig. 1 ). Størrelsen af den postprandiale blodglukosestigning kontrolleres primært af kulhydratabsorptionen, insulin- og glukagonsekretionen og deres koordinerende effekt på glukose-metabolismen i leveren og perifere væv, primært skeletmuskler. Specielt den initiale insulinsekretion i starten af et måltid har betydning for den postprandiale blodglukosestigning [1] (1b). Hos den dårligt regulerede diabetespatient vil behandlingen af den basale hyperglykæmi bidrage mest til at det glykæmiske stress på kroppen reduceres, hvorimod den postprandiale hyperglykæmi bidrager relativt mere hos den velregulerede patient (Fig. 1). Normalisering af HbA1c kan kun opnås ved at behandle såvel den basale som den postprandiale hyper-glykæmi aggressivt.

De senere år er der opstået debat om betydningen af de postprandiale blodglukosesvingninger per se for udviklingen af de sendiabetiske komplikationer herunder makrovaskulær sygdom. Interessen for den postprandiale hyperglykæmi skyldes: 1) epidemiologiske studier, der tyder på, at totimersblodglukoseværdien efter en oral glukosebelastning i højere grad end fasteblodglukose hænger sammen med forekomsten af hjerte-kar-sygdom, og 2) at der er igennem de senere år udviklet lægemidler, der primært regulerer den postprandiale glukosestigning. Dette har medført, at dele af lægemiddelindustrien, måske ofte for entusiastisk, har antydet, at de postprandiale glukosesvingninger per se ikke alene bidrager til dårlig glykæmisk kontrol, men at de også er en unik risikofaktor for udvikling af mikro- og makroangiopati. Med andre ord, hurtige og store svingninger i blodglukose skulle være farligere end et konstant forhøjet blodglukoseniveau af samme størrelse.

I denne oversigt vil epidemiologiske studier samt patofy- siologiske undersøgelser, hvor man har fokuseret på betydningen af postprandiale blodglukosesvingninger, blive diskuteret. Endvidere vil der blive fokuseret på en amerikansk konsensusrapport, der omhandler postprandial hyperglykæmi [2] (1a). Der er søgt i MEDLINE, EMBASE, BIOSIS previews, Diabetesforeningen og ADA. For databasernes vedkommende er der søgt på kombinationer af termerne »blood glucose«, »complications«, »diabetes mellitus«, »mortality« og »ther-apy« . De udvalgte arbejders bibliografier er vurderet, og enkelte nøglearbejder er udvalgt. Styrke af videnskabelig evidens er tildelt efter betragtninger og rekommandationer som findes i Cochrane Reviewers Handbook, Centre of Evidence Based Medcine i Oxford (http://cebm.jr2.ox.ac.uk/) , hvor 1a har den højeste og 5 den laveste evidens.

Epidemiologiske studier

I studiet fra Hanefeld et al [3] (2b) fandtes i type 2-diabetes-patienter, der var blevet fulgt i 11 år, at det postprandiale blodglukose en time efter morgenmåltidet var en risikofaktor for udvikling af AMI. Der fandtes ingen association mellem fasteblodglukose og AMI. I et finsk studie [4] (2b) viste det sig, at HbA1c ved start af studiet var den bedste prædiktor for hjerte-kar-sygdom efter 3,5 års followup. Faste og totimers-blodglukosekoncentrationerne var ikke statistisk signifikant korreleret til koronar hjertesygdom (CHD). I relation til apoplexia cerebri fandtes fasteblodglukose at have en højere prædiktiv værdi end totimersglukosekoncentrationen [4] (2b). I et andet finsk studie, ligeledes med type 2-patienter, har man under en tiårsfollowupperiode vist en tredobling i kardiovaskulær mortalitet i gruppen med HBA1c > 10,7% svarende til den øverste terts af HbA1c sammenlignet med den tredjedel af patienterne, der var bedst reguleret med en HBA1c < 8,9% [5] (2b). I det store engelske UKPDS-studie er der kun målt fasteblodglukose og HbA1c [6] (1b), og HbA1c fandtes at korrelere positivt til forekomsten af kardiovaskulære hændelser. Litteraturen omkring effekten af postprandial hyperglykæmi på morbiditet og mortalitet ved type 2-diabetes er således sparsom og modstridende. Randomiserede interventionsstudier, der inkluderer type 2-diabetes-patienter, og hvor der er fokuseret på at behandle den postprandiale glukosestigning og samtidig er registreret kardiovaskulære hændelser eller mikroangiopati, foreligger ikke.

Et af de studier, der specielt fremhæves med henblik på at underbygge hypotesen om, at de postprandiale glukosesvingninger specifikt er en risikofaktor for kardiovaskulær sygdom er DECODE, hvor man fulgte 22.514 personer 8,8 år i gennemsnit [7] (2b). Studiet viste, at totimersplasma-glukoseværdien efter en oral glukosetolerancetest var en uafhængig risikofaktor for mortalitet på grund af hjerte-kar-sygdom, uanset om gruppen fremtrådte med normal glukosetolerance, nedsat glukosetolerance eller manifest diabetes. Fasteglukose bidrog ikke med statistisk signifikant information, når totimersglu-kose var inkluderet i en Cox regressionsanalyse [7, 8] (2b). HbA1c blev ikke bestemt i DECODE-studiet.

I Hoorn Studiet fra Holland blev 2.363 kvinder og mænd uden erkendt diabetes, alder 50-75 år, fulgt i otte år [9] (2b). Efter at have justeret for alder og køn fandtes, at for ikkediabetikere var HbA1c og totimers-plasmaglukoseværdien korreleret til kardiovaskulær mortalitet og med totimers-plasmaglukoseværdien som den bedste prædiktor. I relation til fasteplasma-glukose fandtes en tærskelværdi med en stigning i kardiovas-kulær mortalitet ved et plasmaglukose over 6,1 mmol/l [9] (2b). Hverken HbA1c, faste- eller totimersplasmaglukose var dog statistisk signifikant korreleret til kardiovaskulære mortalitet efter justering for andre kardiovaskulære risikofaktorer [9] (2b).

I e n metaanalyse omfattende The Whitehall Study, Paris Prospektiv Study og Helsinki Policemen Study inkluderende 17.285 mænd, der var blevet fulgt i 20 år, fandtes i en analyse af alle personer med normal glukosetolerance, at de øverste 2,5% af såvel faste- som totimers-plasmaglukosekoncentrationerne havde en højere risiko for CVD-mortalitet end de nederste 80% af fordelingerne med en risikoratio på hhv. 2,7 og 1,8, efter at der var justeret for andre risikofaktorer (alder, blodtryk, totalkolesterol, rygning, BMI og hjerte-kar-sygdom [10] (2b).

I Tabel 1 er summeret en række andre studier, hvor man har set på denne problemstilling [11-15, 17] (2b). I hovedparten af studierne finder man, at blodglukosekoncentrationen efter et måltid eller en oral glukosebelastning er en bedre risikomarkør for hjerte-kar-sygdom end fasteblodglukose [11, 13-15, 17] (2b), mens man i et finsk studie ikke kunne påvise nogen sammenhæng mellem postprandial hyperglykæmi og kardiovaskulær mortalitet [12] (2b).

I en metaanalyse, der inkluderede 95.783 personer, der i gennemsnit var blevet fulgt i 12,4 år, fandtes såvel fasteblodglukose som totimersblodglukose hos ikkediabetikere at være kontinuerlig og eksponentiel forbundet med hjerte-kar-sygdom [16] (2a). Således øgedes den relative risiko for en kar-diovaskulær hændelse med 1,33 ved et fasteglukose på 6,1 mmol/l sammenlignet med et fasteglukose på 4,2 mmol/l. Til sammenligning øgedes den relative risiko for en kardiovaskulær hændelse med 1,58 ved en totimersværdi på 7,8 mmol/l, som er den øvre grænse for normal glukosetolerance, sammenlignet med en totimersværdi på 4,2 mmol/l.

I tre nye studie fra USA (Tabel 1) har man konkluderet, at postprandial blodglukose bidrager til den kardiovaskulære risikovurdering i højere grad end fasteblodglukose, men at bidraget var minimalt, når der blev korrigeret for andre risikofaktorer [18-20] (2b). Således kunne i et af studierne kun to yderligere nye tilfælde af hjerte-kar-sygdom forudsiges pr. 1.000 personer screenet med en oral glukosebelastning [20] (2b). Hyperglykæmien bidrager således meget lidt til den kardiovaskulære risikovurdering, når der tages højde for andre risikofaktorer [19, 20] (2b).

I flertallet af de diskuterede epidemiologiske studier er det vanskeligt eller umulig at afgøre, om den øgede mortalitet skal tillægges den postprandiale blodglukosestigning per se eller er forklaret ved, at individer med høje postprandiale glukosekoncentrationer er karakteriseret ved en ophobning af kardiovaskulære risikofaktorer på grund af det metaboliske syndrom (hypertension og dyslipidæmi med høje triglycerider, lav high density lipoprotein (HDL)-kolesterol og øget antal »små-tætte« (LDL)-partikler, abdominal fedme, øget trombosetendens og nedsat fibrinolyse). Endvidere er studierne præget af forskelle i design, ligesom man i nogle studier benytter en oral glukosebelastning, mens der kun i et fåtal er benyttet postprandiale blodglukosekoncentrationer målt efter et måltid. Endelig vides det, at personer med et højt totimersblodglukose også i opfølgningsperioden har den største risiko for at få manifest diabetes, og i San Antonio Heart Study var det netop i gruppen, der fik diabetes i opfølgningsperioden, at den øgede kardiovaskulære mortalitet blev fundet. Personer med nedsat glukosetolerance på inklusionstidspunktet, og som ikke fik diabetes, havde ingen øget mortalitet.

Patofysiologiske mekanismer, som kunne indikere, at postprandial hyperglykæmi er en unik risikofaktor

Den postprandiale tilstand per se er, også hos personer med normal glukosetolerance, karakteriseret ved metaboliske forandringer i glukose- og lipidstofskiftet, der medfører forandringer i det fibrinolytiske system mod en protrombotisk tilstand og øget produktion af frie radikaler. Tilstanden har måske en direkte skadelig effekt på endotelcellen, der menes at spille en rolle for udviklingen af makro- og mikrovaskulære sendiabetiske komplikationer [21, 23] (2a), [22] (2b).

Mange potentielle mekanismer kan tænkes at forklare sammenhængen mellem postprandial hyperglykæmi og kardiovaskulær sygdom: Hyperglykæmien øger glykosyleringen, og dermed oksideringen af lipoproteiner, hvilket medfører at LDL-kolesterol er mere aterogent [24] (1b). Hyperglykæmi forårsager irreversibel glykosylation af proteiner i arterievæggen [25] (3b), hvilket fremmer arteriosklerosen. Hyperglyk-æmi synes også at kunne gøre det arterioskleroske plak mere vulnerabel og øge risikoen for ruptur [26] (2a). Akut hyper-glykæmi øger også mængden af frie radikaler, inducerer endoteldysfunktion og stigning i blodtrykket. Den acetylinducerede og nitrogenoxid (NO)-afhængige vasodilatation hæmmes også af akut hyperglykæmi. Akutte variationer i blodglukose følges af ændringer i koagulationssystemet, der ændres i trombotisk retning [27] (2a). Endvidere øges koncentrationen af adhæsionsmolekyler mere ved intermitterende hyperglyk-æmi end ved konstant hyperglykæmi [21] (2a) [22] (2b). Koncentrationen af C-reaktiv protein korrelerer med totimers- glukosekoncentrationen, men ikke med fasteblodglukose [28] (2a).

I relation til mikroangiopati medfører en akut stigning i blodglukose glomerulær hyperfiltration, et fænomen, der menes at bidrage til udviklingen af den diabetiske nyresygdom [29] (4). In vitro-undersøgelser har vist, at akutte stigninger i højere grad end kronisk hyperglykæmi stimulerer mesangium til at producere kollagen [30] (4). Hyperperfusion i retina menes at være en vigtig patogenetisk faktor for udviklingen af den diabetiske øjensygdom, og gennemblødningen i øjet og i retina følger svingningerne i blodglukose [31, 32] (3b). Akut hyperglykæmi synes også at kunne påvirke nerveledningshastigheden [33] (4) og inducere en forsinkelse af ventrikeltømningen [34] (4). Akut hyperglykæmi på 15 mmol/l forlænger ekg's QT-interval og plasmakoncentrationen af adrenalin og noradrenalin samt blodtrykket [35] (3b). Et forlænget QT-interval er hos diabetikere og ikkediabetikere fundet at hænge sammen med pludselig død.

American Diabetes Associations konsensusrapport

Et af de spørgsmål, som man i konsensusrapporten forsøgte at besvare, var: »Hvad er relationen mellem postprandial blodglukose, fasteblodglukose og HbA1c?« Man konkluderede, at den postprandiale blodglukosestigning generelt er dårligt korreleret til HbA1c hos såvel type 1- som type 2-patienter. Hos type 2-patienter er der i et studium fundet, at korrelationen mellem fasteblodglukose og den postprandiale blodglukose to timer efter en oral glukosebelastning eller et testmåltid korrelerer med samme r-værdi (0,6-0,7) til HbA1C. I et andet studium, hvor en af de ny postprandiale regulatorer var blevet sammenlignet med et glitazon- eller placebopræparat, fandtes fasteblodglukose at korrelere bedst til HbA1c (r=0,62-0,67), mens korrelationen med det postprandiale blodglukoseniveau var svagere (r=0,22-0,67) og ikke konsistent i de forskellige behandlingsarme. Konklusionen blev, at fasteblodglu- kose synes bedre korreleret til HbA1c end postprandial blodglukose specielt ved type 2-diabetes mellitus [2] (1a).

Et andet spørgsmål, som blev diskuteret, var: »Hvad er bidraget af den postprandiale blodglukosesvingning til udviklingen af komplikationer ved diabetes?« I interventionsstudier omfattende type 1- og type 2-patienter foreligger der ingen publicerede data, der specifikt undersøger sammenhængen mellem de postprandiale blodglukosesvingninger. I et enkelt studie med gestationelle diabetikere har man testet betydningen af at behandle den postprandiale blodglukosekoncentration mhp. at undgå komplikationer. Patienterne fik specifikt behandlet deres postprandiale blodglukosestigninger og opnåede derved en lavere HbA1c end ko ntrolgruppen. Patienterne i førstnævnte gruppe fik udført færre kejsersnit pga. ce-phalopelvin-dysproportionerede babyer [36] (1b). Børnene havde endvidere sjælnere makrosomi og neonatal hypoglyk-æmi. Problemet med det pågældende studie er, at det ikke er muligt at afgøre, om det er den lavere HBA1c eller behandlingen af den postprandiale hyperglykæmi, der er årsag til de færre komplikationer.

Konklusionen på konsensusrapporten er, at det kræver yderligere studier for at belyse om postprandial blodglukose-stigning er en uafhængig risikofaktor, det gælder også i relation til udviklingen af hjerte-kar-sygdom [2] (1a).

Konklusion og kommentar

Det er et logisk koncept at udvikle lægemidler, der reducerer den postprandiale hyperglykæmi og derved giver mulighed for at bedre den glykæmiske kontrol.

Betydning af postprandiale glukosesvingninger for udviklingen af de sendiabetiske komplikationer er blevet tiltagende diskuteret i de senere år. Det skal blandt andet ses på baggrund af, at der er udviklet nye lægemidler, der primært behandler den postprandiale glukosestigning såvel ved type 1- som ved type 2-diabetes. Et problem er imidlertid, at patofy-siologiske studier ofte er blevet ført frem som dokumentation for, at de hurtige postprandiale glukosesvingninger er en risikofaktor for udvikling af komplikationer. For tiden foreligger der ikke data fra randomiserede interventionsstudier, der understøtter denne antagelse. Betydningen af den postprandiale blodglukosestigning per se for udviklingen af såvel mikro- som makroangiopatier må derfor anses for at være uafklaret.

Med hensyn til, om der findes grupper, hvor det er hensigtsmæssigt at monitorere den postprandiale blodglukose-stigning, drejer det sig om patienter, der behandles med hurtigtvirkende insulinanaloger eller de nye hurtigtvirkende, såkaldte prandiale glukoseregulatorer (repaglinid og nateglinid), eller hvor HbA1c-værdien ikke kan forklares ved de præprandiale målinger, der benyttes rutinemæssigt i den kliniske hverdag. Måling ca. to timer efter et måltid vil ofte være tæt på den maksimale glukosekoncentrationen og er praktisk gennemførlig. Der er ikke konsensus om brug af postprandial blodglukosemåling som diagnostisk redskab for at finde personer med øget risiko for en kardiovaskulær hændelse.

Sten Madsbad , Endokrinologisk Klinik, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.

Antaget den 13. maj 2003.

H:S Hvidovre Hospital, Medicinsk Center, Endokrinologisk Klinik,

Aarhus Universitet, Farmakologisk Institut, og

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Medicinsk Afdeling M.

1. Bruce DG, Chisholm DJ, Storlien LH et al. Physiological importance of deficiency in early prandial insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1988;37:736-44 (1b).
2. Postprandial blood glucose. American Diabetes Association. Diabetes Care 2001;24:775-8 (1a).
3. Hanefeld M, Fischer S, Julius U et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996;39:1577-83 (2b).
4. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K et al. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994;43:960-7 (2b).
5. Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O et al. Ten-year cardiovascular mortal-ity in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic subjects. Diabetol-ogia 1993;36:1175-84 (2b).
6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837-53 (1b).
7. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999;354:617-21 (2b).
8. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001;161:397-405 (2b).
9. De Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999;42:926-31 (2b).
10. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men. 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998;21:360-7 (2b).
11. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998;21:1236-9 (2b).
12. Pyorala K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the in- cidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979;2:131-41 (2b).
13. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM et al. Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry. Honolulu Heart Program. Diabetes 1987;36:689-92 (2b).
14. Shaw JE, Hodge AM, de Courten M et al. Isolated post-challenge hyperglyc-aemia confirmed as a risk factor for mortality. Diabetologia 1999;42:1050-4 (2b).
15. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:920-4 (2b).
16. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. Diabetes Care 1999;22:233-40 (2a).
17. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E et al. Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level. Diabetes Care 2000;23:1830-4 (2b).
18. Saydah SH, Miret M, Sung J et al. Postchallenge hyperglycemia and mortal-ity in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care 2001;24:1397-402 (2b).
19. Stern MP, Fatehi P, Williams K et al. Predicting future cardiovascular dis-ease: do we need the oral glucose tolerance test? Diabetes Care 2002;25: 1851-6 (2b).
20. Meigs JB, Nathan DM, D'Agostino RB et al. Fasting and postchallenge glyc-emia and cardiovascular disease risk: the framingham offspring study. Diabetes Care 2002;25:1845-50 (2b).
21. Ceriello A. The post-prandial state and